HMR τεύχος 017 by BOUSSIAS

TEYXOΣ # 17 | ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ-∆ΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2023

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΕΙΣ •

• Dr João Breda, Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας • Δαμιανός Ε. Σακκάς • Αργύρης Τζουβελέκης • Γεώργιος Βοσβοτέκας ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ Όλες οι θεραπείες νέας γενιάς για την παχυσαρκία

TIMH : 1 3 € | IS SN 27 3 2 -89 7 Χ

ΑΦΙΕΡΩΜΑ Καρκίνος του Πνεύμονα

ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΘΕΜΑ

Μικροβιακή αντοχή

ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΘΕΜΑ

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

www.hellenicmedicalreview.gr

ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Νέλλη Καψή ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ-ΣΥΓΓΡΑΦΗ Κωστής Μπουζαλάς

6 18 22 26

Ανασκόπηση Καρκίνος του πνεύμονα: Στοχευμένες θεραπείες με βάση το μοριακό προφίλ του όγκου

ΓΡΑΦΙΣΤΑΣ Αλέξανδρος Καρβουτζής

Συνέντευξη

ΤΜΗΜΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Παναγιώτης Σκορδάς pskordas@boussias.com

Δαμιανός Ε. Σακάς: «Νέες σημαντικές εξελίξεις στην αντιμετώπιση της τραυματικής βλάβης νωτιαίου μυελού»

Αργύρης Τζουβελέκης: Ελάχιστα είναι τα πιστοποιημένα κέντρα πνευμονικής αποκατάστασης στα δημόσια νοσοκομεία

Συνέντευξη Dr João Breda: Στην υγεία, δεν αφήνουμε πίσω κανέναν

Θεραπευτικές εξελίξεις

Συνέντευξη

ΛΟΓΙΣΤHΡΙΟ Κωσταντίνος Χασιώτης

Συνέντευξη

ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Χρυσούλα Κορδούλη ckordouli@boussias.com

Παχυσαρκία: νεότερα δεδομένα και θεραπευτικές εξελίξεις

Γεώργιος Βοσβοτέκας: «Τα καινοτόμα φάρμακα πετυχαίνουν σε μεγαλύτερο ποσοστό πλήρη ύφεση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε σχέση με τα παλαιότερα»

ΕΚΔΟΤΗΣ Μιχάλης Μπούσιας ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΩΝ ΕΚΔΟΣΕΩΝ Κατερίνα Πολυμερίδου GROUP ΑDVERTISING DIRECTOR Λήδα Πλατή ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΗ : €78

ΚΛΑΔΙΚΑ ΜΕΣΑ ΜΟΝ ΙΚΕ

Μικροβιακή Αντοχή

Λ. Κηφισίας 125-127 - Αθήνα Τ.Κ. 115 24 Κτίριο Cosmos Center Τ.: 210 710 2452

Καμπάνια

Kωδικός ΕΛΤΑ: 21-0192 ISSN: 2732-897Χ

Ανασκόπηση

ΕΛΕΚΑΠ: Προσοχή στο κενό

Hellenic Medical Review | 3

EDITORIAL

Από τη Προϋπολογισμός 2024 και υγεία Σύνταξη

Η συντακτική ομάδα του Hellenic Medical Review

4 | Hellenic Medical Review

Η δημόσια δαπάνη υγείας ως μέρος του προϋπολογισμού είναι ενδεικτική της ευρύτερης κοινωνικής πολιτικής μιας χώρας. Αρχικά λαμβάνουμε ως δεδομένο ότι κανένα κράτος δεν έχει καν πλησιάσει τον στόχο της καθολικής κάλυψης του πληθυσμού σε υπηρεσίες υγείας, χωρίς αυξημένη δημόσια δαπάνη, παρότι το ύψος της δημόσιας δαπάνης από μόνο του δεν είναι αρκετό, αλλά έχει σημασία και ο τρόπος με τον οποίο αυτό υπολογίζεται. Για την Ελλάδα, οι αριθμοί είναι αμείλικτοι: Η δημόσια κατά κεφαλή δαπάνη Υγείας παραμένει δύο φορές χαμηλότερη από τον μέσο όρο των χωρών της ΕΕ. Το 35% των δαπανών για την υγεία προέρχεται από τα νοικοκυριά με τη μορφή αμέσων ιδιωτικών πληρωμών, όταν ο αντίστοιχος μέσος όρος των χωρών της ΕΕ είναι 15,4%. Αυτό σημαίνει ότι όχι μόνο οι δαπάνες είναι συγκριτικά χαμηλές, αλλά και τα νοικοκυριά πληρώνουν αναλογικά πάρα πολλά για υγεία από το εισόδημά τους. Στον προϋπολογισμό 2024 το δημοσιονομικό αποτέλεσμα των νοσοκομείων και της ΠΦΥ εκτιμάται ότι θα διαμορφωθεί σε έλλειμμα ύψους 186 εκατ. ευρώ. Η εκτιμώμενη επιδείνωση του δημοσιονομικού αποτελέσματος οφείλεται κατά κύριο λόγο στην αναμενόμενη αύξηση των εξόδων κατά 268 εκατ. ευρώ η οποία αποδίδεται σε αύξηση δαπάνης μισθοδοσίας του επικουρικού προσωπικού που προσλήφθηκε για την αντιμετώπιση της υγειονομικής κρίσης μετά την παράταση των σχετικών συμβάσεων μέχρι το τέλος του 2023, καθώς επίσης και στην αύξηση των δαπανών για αγορά αγαθών και υπηρεσιών, η οποία αποτυπώνει τόσο το αυξημένο επίπεδο των τιμών όσο και την επάνοδο των νοσοκομείων στη δραστηριότητα της προ πανδημίας περιόδου.

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ

ΕΠΙΤΡΟΠΉ

Επιστήμονες-Συνεργάτες του Hellenic Medical Review (Με αλφαβητική σειρά)

Παντελής Βασιλείου

Καθηγητής Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, Δ΄ Χειρουργική Κλινική, Αττικόν Νοσοκομείο

Νεοκλής Γεωργόπουλος

Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Αντώνιος Δημητρακόπουλος

Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC

Μιχάλης Καραμούζης

Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Έλενα Λινάρδου

PhD, Παθολόγος Ογκολόγος, Διδάκτωρ Imperial College London, Διευθύντρια Δ´ Ογκολογικής Κλινικής & Πρότυπου Κέντρου Κλινικών Μελετών, Νοσοκομείο Metropolitan, Ιδρυτικό Μέλος και Νόμιμη Εκπρόσωπος W4O-Hellas

Χριστόδουλος Στεφανάδης

Καρδιολόγος, Καθηγητής Καρδιολογίας, Διευθυντής Athens Heart Center, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Γεώργιος Π. Χρούσος

Διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας-Παιδιού και Ιατρικής Ακριβείας, Καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, τ. Διευθυντής, Α΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική και Χωρέμειο Ερευνητικό Εργαστήριο ΕΚΠΑ

Hellenic Medical Review | 5

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Καρκίνος του πνεύμονα: στοχευμένες θεραπείες με βάση το μοριακό προφίλ του όγκου ΤΟΥ ΚΩΣΤΗ ΜΠΟΥΖΑΛΑ

6 | Hellenic Medical Review

Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει η πιο κοινώς διαγιγνωσκόμενη και πιο θανατηφόρα μορφή καρκίνου παγκοσμίως. Αυτό ισχύει και για την Ελλάδα, όπου το 2020 καταγράφηκαν 8.960 νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (Σχήμα 1) και 7.662 θάνατοι εξαιτίας αυτού, δηλαδή ο καρκίνος του πνεύμονα ευθυνόταν για το 23,1% των συνολικών θανάτων (33.166) που προκλήθηκαν από καρκίνο το συγκεκριμένο έτος.

στορικά, η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία έχει αποτελέσει την κύρια θεραπευτική επιλογή κατά του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες, η εξέλιξη της ογκολογίας ακριβείας με τις μοριακά στοχευμένες θεραπείες και την ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχει οδηγήσει σε μία δραματική βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα. Καθοριστικοί παράγοντες για την πρόοδο των μοριακά στοχευμένων θεραπειών έχουν υπάρξει η βαθύτερη κατανόηση

της βιολογίας του καρκίνου και η ανίχνευση ογκογόνων μεταλλάξεων που μπορούν να στοχευθούν θεραπευτικά. Απόρροια αυτών των εξελίξεων, το θεραπευτικό πεδίο του καρκίνου γίνεται ολοένα και πιο πολύπλοκο. Στις ακόλουθες ενότητες του παρόντος άρθρου, χρησιμοποιώντας ως πηγή την επιστημονική δημοσίευση των A.C. Tan και D.S.W. Tan στο περιοδικό Journal of Clinical Oncology, συνοψίζονται οι εξελίξεις στην ταξινόμηση και στοχευμένη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με βάση τα μοριακά του χαρακτηριστικά.

Σχήμα 1. Αριθμός νέων περιπτώσεων καρκίνου ανά τύπο στην Ελλάδα το έτος 2020 και για τα δύο φύλα.

Πηγή: Globocan 2020

Συντμήσεις NSCLC Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (non-small-cell lung cancer) ΤΚΙ

Αναστολέας της κινάσης τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitor)

PFS

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival)

Συνολική επιβίωση (overall survival)

ORR

Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία (objective response rate)

DOR

Διάρκεια ανταπόκρισης (duration of response)

Επεξηγήσεις: • Η πλάγια γραφή της ονομασίας ενός κυτταρικού παράγοντα (πχ., EGFR) χρησιμοποιείται όταν γίνεται αναφορά στο γονίδιο που εκφράζει αυτόν τον παράγοντα (δηλαδή το EGFR είναι το γονίδιο που εκφράζει τον υποδοχέα EGFR). • Οι παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις, δηλαδή οι σημειακές μεταλλάξεις που αφορούν την αντικατάσταση ενός νουκλεοτιδίου στην κωδική περιοχή ενός γονιδίου και οι οποίες οδηγούν σε αντικατάσταση ενός αμινοξέος από ένα άλλο στην κωδικοποιούμενη από το mRNA πολυπεπτιδική αλυσίδα, αναγράφονται με το πρώτο γράμμα του αμινοξέος που αντικαθίσταται, ακολουθούμενο από το κωδικόνιο στο οποίο συμβαίνει η σημειακή μετάλλαξη και το πρώτο γράμμα του αμινοξέος που προκύπτει από τη μετάλλαξη. Για παράδειγμα, η σημειακή μετάλλαξη L858R στο γονίδιο EGFR συμβαίνει στο κωδικόνιο 858 του γονιδίου και έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση του αμινοξέος λευκίνη (L) από αργινίνη (R) στην εκφραζόμενη πρωτεΐνη.

Hellenic Medical Review | 7

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Μοριακή ταξινόμηση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα Ο καρκίνος του πνεύμονα παραδοσιακά ταξινομείται με βάση την ιστολογία του, διακρινόμενος σε μικροκυτταρικό καρκίνο και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Ο μη μικροκυτταρικός τύπος είναι ο πιο κοινός, αποτελώντας το 80-85% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και αυτός διακρίνεται περαιτέρω στις μορφές του αδενοκαρκινώματος και του πλακώδους καρκινώματος. Το κάπνισμα αποτελεί την πρωταρχική αιτία εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και σχετίζεται κυρίως με την εμφάνιση του μικροκυτταρικού καρκίνου και του πλακώδους καρκινώματος του πνεύμονα. Ωστόσο, ένα σημαντικό ποσοστό των καρκίνων του πνεύμονα δεν σχετίζεται με το κάπνισμα αλλά με την

παρουσία συγκεκριμένων ογκογόνων μεταλλάξεων. Ο πρώτος κλινικοπαθολογικός φαινότυπος του καρκίνου του πνεύμονα που σχετίστηκε με συγκεκριμένη μετάλλαξη ήταν αυτός των γυναικών και ατόμων Ασιατικής προέλευσης που δεν είχαν καπνίσει ποτέ και που παρουσίασαν αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα το οποίο ήταν θετικό σε μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR και ευαίσθητο σε θεραπεία με αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR. Με την πρόοδο των αναλύσεων αλληλουχίας γονιδιώματος, ο μοριακός χαρακτηρισμός του NSCLC έχει αποκαλύψει ένα πλήθος ογκογόνων μεταλλάξεων (Σχήμα 2), εκ των οποίων αρκετές έχουν αποτελέσει στόχους θεραπειών υπό κλινική ανάπτυξη, σηματοδοτώντας τη νέα εποχή της ογκολογίας ακριβείας. Πλέον, είναι εφικτή η περαιτέρω κατηγοριοποίηση του NSCLC σε μοριακούς υπότυπους, καθένας από τους οποίους μπορεί να αντιμετωπιστεί με

Σχήμα 2. Συχνότητα θεραπευτικά στοχεύσιμων ογκογόνων γενετικών αλλοιώσεων στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα.

8 | Hellenic Medical Review

την αντίστοιχη μοριακά στοχευμένη θεραπεία. Ως εκ τούτου, μοριακές αναλύσεις για μεταλλάξεις του EGFR, αναδιατάξεις των ALK και ROS1 και μεταλλάξεις V600E του BRAF συνιστώνται για όλα τα άτομα με νεοδιαγνωσθέν προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Επιπρόσθετα, η λίστα με τις εγκεκριμένες μοριακά στοχευμένες θεραπείες συνεχώς διευρύνεται, περιλαμβάνοντας θεραπείες για καρκίνους που είναι θετικοί σε μεταλλάξεις G12C του KRAS, αλλοιώσεις του εξονίου 14 του MET και αναδιατάξεις του NTRK και του RET (Σχήμα 3).

Ογκογόνες μεταλλάξεις που «καθοδηγούν» την εξέλιξη του NSCLC ΑΠΑΛΟΙΦΉ ΤΟΥ ΕΞΟΝΊΟΥ 19 ΚΑΙ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ L858R ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ EFGR

Οι κλασσικές ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR, οι οποίες προκαλούν την ενεργοποίηση του υποδοχέα EGFR ανεξάρτητα από την πρόσδεση ενός σηματοδοτικού μορίου σε αυτόν, συνήθως (80%-90%) περιλαμβάνουν απαλοιφές του εξονίου 19 και σημειακές μεταλλάξεις L858R του εξονίου 21. Οι μεταλλάξεις του EGFR παρουσιάζουν μία σημαντική γεωγραφική ποικιλότητα, με πολύ υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε Ασιατικούς πληθυσμούς (40%-60%) συγκριτικά με τους Δυτικούς πληθυσμούς (10%-15%) ασθενών με NSCLC. Οι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης (tyrosine kinase inhibitors, ΤΚΙs) του EGFR σταδιακά καθιερώνονται ως πρώτης γραμμής θεραπευτικές επιλογές για τον προχωρημένο NSCLC με μεταλλάξεις στο EGFR. Αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR πρώτης γενιάς, όπως η ερλοτινίμπη (erlotinib) και η γεφιτινίμπη (gefitinib),

Σχήμα 3. Χρονοδιάγραμμα των μοριακά στοχευμένων θεραπειών που έχουν εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) κατά συγκεκριμένων μοριακών υποτύπων του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με βάση τη θετικότητα του σε ογκογόνες μεταλλάξεις. Οι κόκκινες γραμμές δείχνουν θεραπείες που έχουν εγκριθεί υπό καθεστώς ονομασίας «Καινοτόμου Θεραπείας» (Breakthrough Therapy designation)(παρατίθεται το πρωτότυπο σχήμα στα αγγλικά).

Συντμήσεις: 1L, first-line (πρώτης γραμμής) - 2L, secondline (δεύτερης γραμμής) - TKI, tyrosine kinase inhibitor (αναστολέας κινάσης τυροσίνης).

Hellenic Medical Review | 9

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

και δεύτερης γενιάς, όπως η αφατινίμπη (afatinib) και δασομιτινίμπη (dacomitinib), έχουν επιδείξει ανωτερότητα ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) και την ποιότητα ζωής συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα ή τους πρώτης γενιάς TKIs του EGFR, αντίστοιχα (Πίνακας 1). To διάμεσο PFS γενικά κυμαίνεται από 10 έως 14,7 μήνες. Ο πιο κοινός μηχανισμός ανάπτυξης αντίστασης στη θεραπεία με πρώτης ή δεύτερης γενιάς TKIs του EGFR αφορά τη μετάλλαξη T790M του EGFR, η οποία παρουσιάζεται στο 50% με 60% των ασθενών. Η οσιμερτινίμπη (osimertinib) είναι ένας τρίτης γενιάς ΤΚI του EGFR με υψηλή επιλεκτικότητα για τη μετάλλαξη T790M που αρχικά έλαβε έγκριση για την αντιμετώπιση του NSCLC που έχει αναπτύξει αντίσταση στη θεραπεία εξαιτίας της μετάλλαξης T790M. Πιο πρόσφατα, ωστόσο, η τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης III FLAURA καθιέρωσε την οσιμερτινίμπη ως μία θεραπευτική επιλογή για ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία – η οσιμερτινίμπη σχετίστηκε με βελτιωμένο PFS (18,9 μήνες) και βελτιωμένη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) συγκριτικά

με τους πρώτης γενιάς TKIs του EGFR ερλοτινίμπη και γεφιτινίμπη (διάμεσο PFS: 10,2 μήνες). Συνδυαστικές θεραπευτικές στρατηγικές σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία έχουν επίσης επιδείξει βελτιωμένη επιβίωση συγκριτικά με πρώτης γενιάς TKIs του EGFR σε τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Αυτές περιλαμβάνουν τη χορήγηση των πρώτης γενιάς TKIs του EGFR σε συνδυασμό με αντιαγγειογενετικούς παράγοντες όπως τη ραμουσιρουμάμπη (ramucirumab) ή με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και πεμετρεξίδη (pemetrexed). Αν και δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν την οσιμερτινίμπη με αυτούς τους θεραπευτικούς συνδυασμούς, η εν εξελίξει κλινική δοκιμή FLAURA2 εξετάζει το όφελος της προσθήκης χημειοθεραπείας πλατίνας σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη στην οσιμερτινίμπη. Παρά τα υψηλά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία (objective response rate, ORR) που φτάνουν το 70%80% σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία, αναπόφευκτα αναπτύσσεται αντίσταση στη θεραπεία. Οι μηχανισμοί αντίστασης πιστεύεται ότι είναι διαφορετικοί, και αυτοί περιλαμβάνουν: α) τις σημει-

Σχήμα 4. Θεραπευτικός αλγόριθμος για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο που φέρει μετάλλαξη του γονιδίου EGFR.

10 | Hellenic Medical Review

Πίνακας 1. Σημαντικές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φαρμακευτικών παραγόντων κατά του θετικού σε ογκογόνες μεταλλάξεις μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία.

Ποσοστό Διάμεση αντικειμενικής επιβίωση χωρίς ανταπόκρισης εξέλιξη της (%) νόσου (μήνες) Προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα με μετάλλαξη στο EGFR Καρβοπλατίνη IPASS Γεφιτινίμπη σε συνδυασμό 72,1 έναντι 47,3 80 έναντι 76 με πακλιταξέλη Καρβοπλατίνη NEJ002 Γεφιτινίμπη σε συνδυασμό 73,7 έναντι 30,7 10,8 έναντι 5,4 με πακλιταξέλη Σισπλατίνη σε WJΈΩΣG-3405 Γεφιτινίμπη συνδυασμό με 62,1 έναντι 32,2 9,2 έναντι 6,3 δοσεταξέλη Διπλή χημειοθεραπεία EURTAC Ερλοτινίμπη 58 έναντι 15 9,7 έναντι 5,2 με βάση την πλατίνα Καρβοπλατίνη με OPTIMAL Ερλοτινίμπη 83 έναντι 36 13,1 έναντι 4,6 γεμσιταβίνη LUX-Lung-7 Αφατινίμπη Γεφιτινίμπη 72,5 έναντι 56 11 έναντι 10,9

Επιβίωση δίχως εξέλιξη της νόσου, αναλογία κινδύνου (διάστημα εμπιστοσύνης 95%)

Συνολική επιβίωση, αναλογία κινδύνου (διάστημα εμπιστοσύνης 95%)

0,48 (0,36 έως 0,64)

0,90 (0,79 έως 1,02)

0,322 (0,236 έως 0,438)

0,887 (0,634 έως 1,241)

0,489 (0,336 έως 0,710)

1,252 (0,883 έως 1,775)

0,37 (0,25 έως 0,54)

0,92 (0,63 έως 1,35)

0,16 (0,10 έως 0,26)

1,19 (0,83 έως 1,71)

0,73 (0,58 έως 0,92)

ARCHER-1050

0,59 (0,47 έως 0,74)

0,86 (0,66 έως 1,12) 0,760 (0,582 έως 0,993) 0,760 (0,582 έως 0,993)

Όνομα κλινικής δοκιμής

Υπό διερεύνηση Υπό σύγκριση φαρμακευτικός φαρμακευτικός παράγοντας παράγοντας

Δασομιτινίμπη

Γεφιτινίμπη

75 έναντι 72

14,7 έναντι 9,2

Ερλοτινίμπη ή 80 έναντι 76 18,9 έναντι 10,2 γεφιτινίμπη Προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα με αναδιάταξη στο ALK Χημειοθεραπεία με βάση την PROFILE-1014 Κριζοτινίμπη πλατίνα σε 74 έναντι 45 10,9 έναντι 7,0 συνδυασμό με πεμετρεξίδη Χημειοθεραπεία με βάση την PROFILE-1029 Κριζοτινίμπη πλατίνα σε 87,5 έναντι 45,6 11,1 έναντι 6,8 συνδυασμό με πεμετρεξίδη Χημειοθεραπεία με βάση την ASCEND-4 Σεριτινίμπη πλατίνα σε 72,5 έναντι 26,7 16,6 έναντι 8,1 συνδυασμό με πεμετρεξίδη ALEX Αλεκτινίμπη Κριζοτινίμπη 82,9 έναντι 75,5 34,8 έναντι 10,9 J-ALEX Αλεκτινίμπη Κριζοτινίμπη 92 έναντι 79 34,1 έναντι 10,2 Δεν επετεύχθη ALESIA Αλεκτινίμπη Κριζοτινίμπη 91 έναντι 77 έναντι 11,1 ALTA-1L Μπριγκατινίμπη Κριζοτινίμπη 71 έναντι 60 24,0 έναντι 11,0 Δεν επετεύχθη CROWN Λορλατινίμπη Κριζοτινίμπη 76 έναντι 58 έναντι 9,3 eXalt3 Ενσαρτινίμπη Κριζοτινίμπη 75 έναντι 67 25,8 έναντι 12,7 FLAURA

Οσιμερτινίμπη

ακές μεταλλάξεις αντίστασης όπως είναι η T790M και η C797S στο γονίδιο EGFR (με τη μετάλλαξη T790M να εμφανίζεται μετά από θεραπεία με πρώτης ή δεύτερης γενιάς TKIs του EGFR και τη μετάλλαξη C797S μετά από τρίτης γενιάς TKIs του EGFR), β) την ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού στα κατάντη του σημείου δράσης της στοχευμένης θεραπείας μέσω εναλ-

0,46 (0,37 έως 0,57)

0,45 (0,35 έως 0,6)

0,76 (0,548 έως 1,053)

0,402 (0,286 έως 0,565)

0,897 (0,556 έως 1,445)

0,55 (0,42 έως 0,73)

0,73 (0,5 έως 1,08)

0,73 (0,5 έως 1,08) 0,37 (0,26 έως 0,52)

0,67 (0,46 έως 0,98) 0,8 (0,35 έως 1,82)

0,37 (0,22 έως 0,61)

0,28 (0,12 έως 0,68)

0,49 (0,33 έως 0,74)

0,92 (0,57 έως 1,47)

0,28 (0,19 έως 0,41)

0,72 (0,41 έως 1,25)

0,52 (0,36 έως 0,75)

0,88 (0,52 έως 1,50)

λακτικών μορίων και/ή υποδοχέων που παρακάμπτουν την αρχικά επιτυχή θεραπευτική αναστολή της σηματοδότησης (πχ., ενίσχυση του MET), και γ) τον φαινοτυπικό μετασχηματισμό του αδενοκαρκινώματος σε μικροκυτταρικό καρκίνο. Τρέχουσες κλινικές μελέτες αξιολογούν στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές μετά από την ανάπτυξη αντίστασης στη

Hellenic Medical Review | 11

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

θεραπεία με TKIs του EGFR – ωστόσο, και επί του παρόντος, οι θεραπευτικές επιλογές περιορίζονται στην κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Αξιοσημείωτα, είναι χαρακτηριστική η έλλειψη αποτελεσματικότητας της θεραπείας με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού στον NSCLC που φέρει μετάλλαξη στο EGFR. Εξαίρεση αποτελεί ο θεραπευτικός συνδυασμός της ατεζολιζουμάμπης (atezolizumab) με καρβοπλατίνη (carboplatin), πακλιταξέλη (paclitaxel) και μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab), ο οποίος δείχθηκε να είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με μεταλλάξεις στο EGFR (υποανάλυση κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙΙ Impower150). Ο θεραπευτικός αλγόριθμος για τον προχωρημένο NSCLC με μεταλλάξεις στο EGFR απεικονίζεται στο Σχήμα 4.

ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ G719X, S768I ΚΑΙ L861Q ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ EGFR Σπάνιες (<10%) ογκογόνες μεταλλάξεις του EGFR, όπως οι μεταλλάξεις G719X, S768I και L861Q, μπορούν επίσης να στοχευθούν θεραπευτικά, με την αφατινίμπη να έχει λάβει έγκριση από τον FDA για θεραπευτική χρήση στους πληθυσμούς ασθενών που φέρουν NSCLC θετικό σε αυτές τις μεταλλάξεις. Μία συνδυαστική εκ των υστέρων (post-hoc) ανάλυση δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 και LUX-Lung 6, η οποία συμπεριέλαβε τον υποπληθυσμό ασθε-

Επί του παρόντος υπάρχουν πολλαπλοί TKIs του ALK ως θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής, με τις συζητήσεις, ωστόσο, να περιστρέφονται γύρω από το ερώτημα του ποια είναι η πιο βέλτιστη επιλογή σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία 12 | Hellenic Medical Review

νών με προχωρημένο NSCLC με σπάνιες μεταλλάξεις του EGFR που λάμβαναν θεραπεία με TKIs για πρώτη φορά, έδειξε ότι η θεραπεία με αφατινίμπη ήταν αποτελεσματική και σχετίστηκε με ORR της τάξης του 71% και με ένα διάμεσο PFS των 10,7 μηνών.

ΑΝΑΔΙΑΤΆΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ ALK Οι ΤΚΙs του υποδοχέα ALK έχουν καθιερωθεί επίσης ως πρώτης γραμμής θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με αναδιάταξη του ALK. Η ενσαρτινίμπη , ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών της τυροσίνης (ALK, ROS1 και MET), είχε αρχικά εγκριθεί από τον FDA βάσει του βελτιωμένου PFS που η χρήση της επέφερε συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III PROFILE 1014. Ακολούθως, αρκετοί επόμενης γενιάς TKIs του υποδοχέα ALK έχουν επίσης δείξει όφελος του PFS σε κλινικές δοκιμές φάσης III σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία: η σεριτινίμπη (ceritinib) δείχθηκε να σχετίζεται με όφελος έναντι της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και η αλεκτινίμπη (alectinib), η μπριγκατινίμπη (brigatinib), η λορλατινίμπη (lorlatinib) και η ενσαρτινίμπη (ensartinib) έναντι της σεριτινίμπης αντίστοιχα (Πίνακας 1). Συνεπώς, επί του παρόντος υπάρχουν πολλαπλοί TKIs του ALK ως θεραπευτικές επιλογές πρώτης γραμμής, με τις συζητήσεις, ωστόσο, να περιστρέφονται γύρω από το ερώτημα του ποια είναι η πιο βέλτιστη επιλογή σε ασθενείς που λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία. Όμοια με τον NSCLC που φέρει ογκογόνες μεταλλάξεις του EGFR, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες μετά από την ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία με TKIs του ALK. Οι μηχανισμοί αντίστασης συχνά περιλαμβάνουν μεταλλαγές στην περιοχή της κινάσης του ALK ή ενεργοποίηση παρακαμπτήριων σηματοδοτικών μονοπατιών στα κατάντη της φαρμακευτικής αναστολής του υποδοχέα ALK. Η λορλατινίμπη έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα μετά από την ανά-

Σχήμα 5. Θεραπευτικός αλγόριθμος για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο που φέρει αναδιάταξη του γονιδίου ALK

πτυξη αντίστασης σε έναν ή περισσότερους ΤΚΙs του ALK, ειδικά σε ασθενείς που φέρουν τη μετάλλαξη G1202R του ALK. Ως εκ τούτου, η σειρά χορήγησης των επόμενης γενιάς TKIs του ALK αποτελεί επίσης ένα ζήτημα που είναι άξιο θεώρησης. Ο θεραπευτικός αλγόριθμος για τον προχωρημένο NSCLC με αναδιάταξη του ALK απεικονίζεται στο Σχήμα 4.

ΑΝΑΔΙΑΤΆΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ ROS1 Η κριζοτινίμπη (crizotinib) και η εντρεκτινίμπη (entrectinib) έχουν λάβει έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC που φέρει αναδιάταξη του ROS1. Η κριζοτινίμπη εγκρίθηκε βάσει των αποτελεσμάτων μίας κοόρτης προέκτασης 50 ασθενών με NSCLC με αναδιάταξη του ROS1 (από μία μελέτη φάσης Ι), εκ των οποίων το 86% είχε λάβει προηγουμένη παρηγορητική συστηματική θεραπεία. Μεταξύ των θεραπευτικών αποτελεσμάτων, το ORR ήταν 72% και το

διάμεσο PFS ήταν 19,2 μήνες. Η αποτελεσματικότητα της εντρεκτινίμπης εκτιμήθηκε σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών που συμμετείχαν σε 3 κλινικές δοκιμές φάσης Ι ή ΙΙ (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2) και το ORR ήταν 67%, με ένα διάμεσο PFS των 15,7 μηνών. Ένας άλλος φαρμακευτικός παράγοντας, η ρεποτρεκτινίμπη (repotrectinib) έχει λάβει έγκριση από τον FDA υπό καθεστώς ονομασίας «Καινοτόμου Θεραπείας» με βάση τα προκαταρκτικά δεδομένα από τη δοκιμή φάσης Ι/ΙΙ TRIDENT-1, συμπεριλαμβανομένου του ΟRR της τάξης του 86% σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με TKIs του ROS1 για πρώτη φορά. Επιπρόσθετα, και ένεκα της παρόμοιας αλληλουχίας αμινοξέων στην περιοχή της κινάσης των πρωτεϊνών ROS1 και ALK, άλλοι ΤΚIs του ALK έχουν επιδείξει δραστικότητα κατά του NSCLC με αναδιάταξη του ROS1, συμπεριλαμβανομένων της σεριτινίμπης και της λορλατινίμπης.

Hellenic Medical Review | 13

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

ΑΝΑΔΙΑΤΆΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ RET Στον NSCLC που φέρει αναδιάταξη του RET, προηγούμενες μελέτες αναστολέων πολλαπλών κινασών της τυροσίνης, όπως η καμποζαντινίβη (cabozantinib) και η βανδετανίμπη (vandetanib), απέδωσαν απογοητευτικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Πιο πρόσφατα, ωστόσο, οι παράγοντες πραλσετινίμπη (pralsetinib) και σελπερκατινίμπη (selpercatinib), οι οποίοι είναι ειδικοί TKIs του RET, επέδειξαν σημαντική θεραπευτική δραστικότητα. Η σελπερκατινίμπη αξιολογήθηκε στη μελέτη φάσης Ι/ΙΙ LIBRETTO-001, η οποία είχε δύο ξεχωριστές ομάδες ασθενών, μία με ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και μία με ασθενείς που προηγουμένως δεν είχαν λάβει θεραπεία. Στην ομάδα ασθενών που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία, το ORR ήταν 64% και το διάμεσο PFS ήταν 16,5 μήνες, ενώ στην ομάδα ασθενών που προηγουμένως δεν είχαν λάβει θεραπεία το ORR ήταν 85%. Στην κλινική δοκιμή φάσης Ι/ΙΙ ARROW, η πραλσετινίμπη αξιολογήθηκε παρόμοια με παραπάνω σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Στην πρώτη ομάδα ασθενών, το ORR ήταν 57% και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (duration of response, DOR) δεν επετεύ-

Για την προχωρημένη νόσο, η αντίσταση στη θεραπεία παραμένει μία χρόνια πρόκληση και οι στρατηγικές που στοχεύουν την εξέλιξη του καρκίνου με θεραπείες επόμενης γενιάς ή θεραπευτικούς συνδυασμούς έχουν ήδη αρχίσει να αποφέρουν αποτελέσματα 14 | Hellenic Medical Review

χθη, ενώ στη δεύτερη ομάδα ασθενών, το ORR ήταν 70% και το διάμεσο DOR ήταν 9 μήνες.

ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΤΟΥ ΕΞΟΝΊΟΥ 14 ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ MET Οι αλλοιώσεις του εξονίου 14 του ΜΕΤ περιλαμβάνουν εξαλείψεις του εξονίου 14 στην πλειονότητα των περιπτώσεων (98%) και σημειακές μεταλλάξεις Y1003 στο εξόνιο 14 (2%). Η κριζοτινίμπη, η οποία είναι ένας αναστολέας πολλαπλών κινάσεων τυροσίνης του ΜΕΤ, εγκρίθηκε από τον FDA υπό καθεστώς ονομασίας «Καινοτόμου Θεραπείας» το 2018. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα μίας κοόρτης προέκτασης της κλινικής δοκιμής PROFILE 1001, με το ORR να είναι 32% και το διάμεσο PFS 7,3 μήνες. Κατόπιν της έγκρισης της κριζοτινίμπης, η καπματινίμπη (capmatinib) και η τεποτινίμπη (tepotinib), υψηλά επιλεκτικοί TKIs του MET, έλαβαν ταχεία έγκριση από τον FDA για χρήση σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC με αλλοιώσεις στο εξόνιο 14 του ΜΕΤ. Η καπματινίμπη αξιολογήθηκε στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ GEOMETRY, η οποία συμπεριέλαβε πολλές ομάδες ασθενών. Στην ομάδα 4, με ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, το ORR ήταν 41% και το διάμεσο DOR ήταν 9,7 μήνες. Στην ομάδα 5, με ασθενείς που λάμβαναν για πρώτη φορά θεραπεία, το ORR ήταν 68% και το διάμεσο DOR ήταν 12,6 μήνες. Αντίστοιχα, σε μία κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ με πολλές ομάδες ασθενών, τη VISION, διερευνήθηκε η τεποτινίμπη. Στον πληθυσμό ασθενών στον οποίο εξετάστηκε η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, εκ των οποίων το 43% λάμβανε θεραπεία για πρώτη φορά, το ORR ήταν 46% και το διάμεσο PFS ήταν 8,5 μήνες.

ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ V600E ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ BRAF Ο συνδυασμός της δαμπραφενίμπης (dabrafenib) και της τραμετινίμπης (trametinib) έχει διερευνηθεί σε μία κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ για ασθενείς με NSCLC που είναι θετικός στη μετάλλαξη V600E στο γονίδιο BRAF. Στην ομάδα ασθενών

που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία και σε αυτήν των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία για πρώτη φορά, το ORR ήταν 63% και 64% και το διάμεσο PFS ήταν 9,7 και 10,9 μήνες, αντίστοιχα. Σημαντικά, ο θεραπευτικός συνδυασμός της δαμπραφενίμπης και της τραμετινίμπης ήταν περισσότερο αποτελεσματικός συγκριτικά με τον αποκλεισμό του BRAF μόνο με τη δαμπραφενίμπη (ORR: 33%, διάμεσο PFS: 5,5 μήνες), αναδεικνύοντας το όφελος του κάθετου αποκλεισμού ενός σηματοδοτικού μονοπατιού.

ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ G12C ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ KRAS Οι ογκογόνες μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS στον NSCLC είναι πολύ δύσκολο να στοχευθούν θεραπευτικά με μικρομοριακούς αναστολείς, εξαιτίας της απουσίας μίας βαθιάς εσοχής πρόσδεσης στον παράγοντα KRAS. Η σοτορασίμπη (sotorasib), ο πρώτος στο είδος του μικρομοριακός αναστολέας της μετάλλαξης G12C του KRAS, προσδένεται μη αναστρέψιμα με τον KRASG12C μέσω μίας μοναδικής αλληλεπίδρασης με την εσοχή P2, και χάρη σε αυτόν τον ιδιαίτερο μηχανισμό δράσης έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA. Στην

κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ μονού σκέλους CodeBreaK 100, η σοτορασίμπη σχετίστηκε με ORR της τάξης του 37% και διάμεσο PFS των 6,7 μηνών. Ένας άλλος φαρμακευτικός παράγοντας, η ανταγκρασίμπη (adagrasib) έλαβε έγκριση υπό καθεστώς «Καινοτόμου Θεραπείας» βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης φάσης Ι/ΙΙ KRYSTAL-1, στην οποία το ORR ήταν 45%. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν τη σημασία των συνδυαστικών θεραπευτικών προσεγγίσεων για να αυξηθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία, και πολλαπλές κλινικές μελέτες βρίσκονται σήμερα υπό εξέλιξη εξετάζοντας την αποτελεσματικότητα των αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού σε συνδυασμό με αναστολείς του μονοπατιού MAPK (πχ., αναστολείς του ΜΕΚ).

ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΈΝΘΕΣΗΣ ΣΤΟ ΕΞΌΝΙΟ 20 ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ EGFR Οι μεταλλάξεις ένθεσης στο εξόνιο 20 του EGFR σχετίζονται με φτωχή ανταπόκριση στους ΤΚΙs του EGFR που δρουν κατά των κλασσικών μεταλλάξεων του EGFR, εξαιτίας της ξεχωριστής στερεοδιάταξης της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης και του διαφορετικού μηχανισμού ενεργοποίησης της κινάσης. Η αμιβανταμάμπη

Hellenic Medical Review | 15

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

(amivantamab) είναι ένα διειδικό αντίσωμα που στοχεύει τους παράγοντες EGFR και MET, το οποίο έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA για χρήση σε ασθενείς με NSCLC που παρουσιάζει εξέλιξη μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Σε μία ομάδα προέκτασης 81 ασθενών από την κλινική δοκιμή φάσης Ι CHRYSALIS, η χρήση της αμιβανταμάμπης σχετίστηκε με ORR της τάξης του 36% και διάμεσο PFS των 8,3 μηνών. Επιπρόσθετα, η μομποσερτινίμπη (mobocertinib), ένας TKI του EGFR, εγκρίθηκε από τον FDA με βάση τα αποτελέσματα μίας κλινικής δοκιμής φάσης I/II, στην οποία, με τη χρήση της συνιστώμενης δόσης κατά τη φάση ΙΙ της μομποσερτινίμπης σε 28 ασθενείς, το ORR ήταν 43% και το διάμεσο PFS ήταν 7,3 μήνες.

ΑΝΑΔΙΑΤΆΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΊΟΥ NTRK Οι αναδιατάξεις του NTRK περιλαμβάνουν γονιδιακές συντήξεις των γονιδίων NTRK1, NTRK2 ή NTRK3. Η εντρεκτινίμπη, ένας αναστολέας πολλαπλών κινασών της οικογένειας ΤRK (tropomyosin receptor kinase), και η λαροτρεκτινίμπη (larotrectinib), ένας ειδικός αναστολέας του TRK, έλαβαν έγκριση από τον FDA για χρήση κατά των όγκων που φέρουν αναδιατάξεις του NTRK ανεξάρτητα από την ιστολογική προέλευσή τους (tumor-agnostic drugs).

Η υιοθέτηση καινοτόμων τεχνολογιών στην κλινική, όπως ευρύτερων και αμερόληπτων τεχνικών αλληλούχισης και ελάχιστα επεμβατικών αναλύσεων, μπορεί να συμπληρώσει περαιτέρω τις θεραπευτικές παρεμβάσεις ώστε να βελτιωθεί σημαντικά η επιβίωση των ασθενών με NSCLC που είναι θετικός σε ογκογόνες μεταλλάξεις 16 | Hellenic Medical Review

Τα άτομα με NSCLC που είναι θετικός σε αναδιατάξεις του ΝΤRK αντιπροσωπεύουν μικρές υποομάδες στις συνδυαστικές αναλύσεις των πληθυσμών ασθενών από κλινικές δοκιμές της εντρεκτινίμπης και της λαροτρεκτινίμπης. Για την εντρεκτινίμπη, η υποομάδα των ασθενών με NSCLC αποτελούνταν από 10 άτομα, για τα οποία το ORR ήταν 70% και το διάμεσο PFS ήταν 14,9 μήνες, ενώ για τη λαροτρεκτινίμπη, η υποομάδα ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα αποτελούνταν από 14 άτομα, για τα οποία το ORR ήταν 71% και το διάμεσο PFS δεν επετεύχθη. Παρά αυτά τα εξαιρετικά αποτελέσματα, η πρόκληση για την αντιμετώπιση των αναδιατάξεων NTRK εντοπίζεται στη διάγνωση τους, καθώς αποτελούν εξαιρετικά σπάνιες αλλοιώσεις και οι εκάστοτε γενετικές αναλύσεις επιδεικνύουν κυμαινόμενη ικανότητα ανίχνευσης των αναδιατάξεων των γονιδίων NTRK1, NTRK2 ή NTRK3. Μία στρατηγική ώστε να εντοπίζονται οι αναδιατάξεις του NTRK είναι η εκ των προτέρων γονιδιακή αλληλούχιση, κατά προτίμηση με τεχνική που βασίζεται στο RNA, ή η αρχική εξέταση με ανοσοϊστοχημεία ακολουθούμενη από μία τεχνική αλληλούχισης ώστε να επιβεβαιωθεί η θετικότητα σε αναδιάταξη του NTRK.

ΆΛΛΕΣ ΟΓΚΟΓΌΝΕΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ Εκτός των μεταλλάξεων που έχουν αναφερθεί παραπάνω, υπάρχουν πολλές άλλες ογκογόνες μεταλλάξεις που «καθοδηγούν» την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα, όπως οι μεταλλάξεις ένθεσης στο εξόνιο 20 του γονιδίου HER2 και οι αναδιατάξεις του γονιδίου NRG1, για τις οποίες αναδύονται δεδομένα αποτελεσματικότητας με τις στοχευμένες θεραπείες. Για τον NSCLC θετικό σε μετάλλαξη ένθεσης στο εξόνιο 20 του HER2, η τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη (trastuzumab deruxtecan) εγκρίθηκε υπό καθεστώς «Καινοτόμου Θεραπείας» από τον FDA βάσει των ευρημάτων μίας κλινικής δοκιμής φάσης Ι, στην οποία το ORR ήταν 56% και το διάμεσο PFS 11,3 μήνες. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ DESTINYLung01, στην οποία το 86% των ασθενών

έφεραν μετάλλαξη ένθεσης στο εξόνιο 20 του HER2, η τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη επέδειξε ORR της τάξης του 55% και διάμεσο PFS των 8,2 μηνών. Σχετικά με τον NSCLC που φέρει αναδιάταξη στο NRG1, τα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι φτωχά με την τυπική χημειοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία και τη στοχευμένη θεραπεία με αφατινίμπη. Ωστόσο, καινοτόμες θεραπείες που στοχεύουν τις αναδιατάξεις του NRG1 βρίσκονται τώρα υπό ανάπτυξη. Επιπρόσθετα, άλλες ογκογόνες γενετικές αλλοιώσεις, όπως σπάνιες γονιδιακές συντήξεις (πχ., αναδιατάξεις των FGFR και ΜΕΤ), ενδέχεται να στοχευθούν θεραπευτικά με υπό κλινική ανάπτυξη θεραπείες ή θεραπείες που έχουν ήδη εγκριθεί έχοντας άλλες ενδείξεις.

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΈΣ ΚΑΤΕΥΘΎΝΣΕΙΣ Όσο βαθαίνει η κατανόηση της μοριακής ετερογένειας του NSCLC και διευρύνεται η υιοθέτηση των τεχνικών γονιδιακής αλληλούχισης επόμενης γενιάς, η ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπειών θα συνεχίσει να επιταχύνεται. Η ανακάλυψη θεραπευτικά στοχεύσιμων ογκογόνων γενετικών αλλοιώσεων στον NSCLC έχει μετασχηματίσει την αντιμετώπιση και τα

θεραπευτικά αποτελέσματα για πολλά άτομα που νοσούν με NSCLC. Οι συνεχιζόμενες προσπάθειες για την αποκρυπτογράφηση του γενετικού και επιγενετικού υπόβαθρου των καρκινικών «οικοσυστημάτων» θα συνεχίσουν να καθοδηγούν την ανάπτυξη καινοτόμων, υψηλά επιλεκτικών στοχευμένων θεραπειών καθώς και περισσότερο διαφοροποιημένων προσεγγίσεων. Για την προχωρημένη νόσο, η αντίσταση στη θεραπεία παραμένει μία χρόνια πρόκληση και οι στρατηγικές που στοχεύουν την εξέλιξη του καρκίνου με θεραπείες επόμενης γενιάς ή θεραπευτικούς συνδυασμούς έχουν ήδη αρχίσει να αποφέρουν υποσχόμενα αποτελέσματα. Παράλληλα, η εφαρμογή στοχευμένων θεραπειών στον NSCLC πρώιμου σταδίου μπορεί να βελτιώσει περαιτέρω τη φυσική εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα. Επιπρόσθετα, η υιοθέτηση καινοτόμων τεχνολογιών στην κλινική, όπως ευρύτερων και αμερόληπτων τεχνικών αλληλούχισης και ελάχιστα επεμβατικών αναλύσεων, μπορεί να συμπληρώσει περαιτέρω τις θεραπευτικές παρεμβάσεις ώστε τελικώς να βελτιωθεί σημαντικά η επιβίωση των ασθενών με NSCLC που είναι θετικός σε ογκογόνες μεταλλάξεις.

Κύρια βιβλιογραφική πηγή: • Tan AC, Tan DSW. Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):611-625. Συμπληρωματικές βιβλιογραφικές πηγές: • World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Greece. Globocan 2020. • American Cancer Society. Key Statistics for Lung Cancer. 2023. • Yang JC, Sequist LV, Geater SL, Tsai CM, Mok TS, Schuler M, Yamamoto N, Yu CJ, Ou SH, Zhou C, Massey D, Zazulina V, Wu YL. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-smallcell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUXLung 3, and LUX-Lung 6. • Nguyen KT, Sakthivel G, Milano MT, Qiu H, Singh DP. Oligoprogression in non-small cell lung cancer: a narrative review. J Thorac Dis. 2022 Dec;14(12):49985011.

Hellenic Medical Review | 17

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Δαμιανός Ε. Σακάς: «Νέες σημαντικές εξελίξεις στην αντιμετώπιση της τραυματικής βλάβης νωτιαίου μυελού» ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΝΕΛΛΗ ΚΑΨΗ

18 | Hellenic Medical Review

Η συνέντευξη με τον Δαμιανό Σακά, Ομότιμο Καθηγητή Νευροχειρουργική του Πανεπιστημίου Αθηνών, Επίτιμο Πρόεδρο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Λειτουργικής Νευροχειρουργικής και Μέλος της Παγκόσμιας Ακαδημίας Νευροχειρουργικής είχε ως αφορμή μια σημαντική επιτυχία της ομάδας του, η οποία ανοίγει νέες προοπτικές θεραπείας για ασθενείς που έχουν υποστεί βαριά τραυματική βλάβη νωτιαίου μυελού. Πρόκειται για περίπτωση ασθενούς η οποία μετά από ατύχημα υπέστη βαρύ τραυματισμό νωτιαίου μυελού και ανέπτυξε πλήρη κινητική παραπληγία και απώλεια αισθητικότητας, κάτω από το επίπεδο του ομφαλού. Δαμιανός Ε. Σακάς

Τι νέο γνωρίζουμε σήμερα, με βάση τις εξελίξεις της επιστήμης, για τη μετάδοση εντολών από τον εγκέφαλο προς τα άκρα; Eχει γίνει κατανοητό ότι οι εντολές αποστέλλονται από τον εγκέφαλο προς το Κέντρο Συντονισμού της Βάδισης, που ευρίσκεται στην οσφυική περιοχή του νωτιαίου μυελού. Η βάδιση είναι εφικτή χάρις στην λειτουργία αυτού του κέντρου που περιέχει μηχανισμούς ή τοπικές γεννήτριες σχεδίων (local pattern generators) που συντονίζουν τις αναγκαίες συνέργειες μυών ώστε να επιτυγχάνεται ο αυτοματικός, ρυθμικός χαρακτήρας της βάδισης. Δηλαδή, το κέντρο αυτό λειτουργεί με τρόπο ανάλογο με αυτό των κέντρων του εγκεφάλου που ελέγχουν τον ρυθμό της καρδιάς ή της αναπνοής. Σε σχέση με την μετάδοση των σημάτων από τον εγκέφαλο προς τα κάτω άκρα, πρέπει να επισημάνουμε ότι μετά από σοβαρό τραύμα, στον νωτιαίο μυελό, διακρίνουμε τρείς κύριες κατηγορίες ινών ανάλογα με τον βαθμό βλάβης που έχει συμβεί: α) νευρικές ίνες που έχουν υποστεί πλήρη οριστική καταστροφή, β) νευρικές ίνες που έχουν διασωθεί και είναι λειτουργικές και γ) νευρικές ίνες που έχουν υποστεί μερική βλάβη, έχουν γίνει λειτουργικά ανενεργείς (απραξικές), χωρίς να έχουν καταστραφεί. Μέσω αυτών των δύο τελευταίων κατηγοριών ινών μπορεί να γίνει εφικτή η μετάδοση σημάτων από τον εγκέφαλο προς τα άκρα.

Επιπλέον είναι σημαντικό ότι μετά από σοβαρή βλάβη νωτιαίου μυελού, δημιουργούνται γεφυρικές συνάψεις (συνδέσεις) διαμέσου της περιοχής της βλάβης. Μέσω της ηλεκτρικής διέγερσης, διαπιστώνεται ότι μπορούμε να επιτύχουμε ενίσχυση της λειτουργίας των (μερικώς τραυματισθέντων) απραξικών και της δημιουργίας γεφυρικών συνδέσεων. Όταν η ασθενής μας υποβλήθηκε σε μαγνητικό ερεθισμό του εγκεφάλου, διαπιστώθηκε αυξημένη μετάδοση σημάτων από τον εγκέφαλο προς τα κάτω άκρα διαμέσου της περιοχής της βλάβης του νωτιαίου μυελού. Ένας άλλος μηχανισμός που επηρεάζει την μετάδοση των εντολών από τον εγκέφαλο προς τα κάτω άκρα σχετίζεται με τη διεγερσιμότητα των περιφερικών αισθητικο-κινητι-

Μέσω της ηλεκτρικής διέγερσης, διαπιστώνεται ότι μπορούμε να επιτύχουμε ενίσχυση της λειτουργίας των (μερικώς τραυματισθέντων) απραξικών και της δημιουργίας γεφυρικών συνδέσεων Hellenic Medical Review | 19

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

κών συνδέσεων. Σε κάθε μέλος του σώματος λειτουργούν άμεσες συνδέσεις μεταξύ των αισθητικών και κινητικών νεύρων, χωρίς συμμετοχή του εγκεφάλου που ονομάζονται αισθητικο-κινητικά τόξα. Η ένταση (ή δύναμη) της μυϊκής σύσπασης σε οποιοδήποτε μέλος του σώματος, επηρεάζεται από τα αισθητικά ερεθίσματα που φθάνουν στον νωτιαίο μυελό, - μέσω των αισθητικών ινών - και μεταφέρουν πληροφορίες από τους μύες, τένοντες και αρθρώσεις σχετικά με την κίνηση του μέλους. Δηλαδή, η κίνηση ενός μέλους μας, γεννά αισθητικά ερεθίσματα που ενισχύουν αυτή ακριβώς την κίνηση του μέλους. Σε ασθενείς με τραύμα νωτιαίου μυελού, η κίνηση τους έχει καταργηθεί και συνεπώς δεν παράγονται αισθητικά ερεθίσματα, ικανά να ενισχύσουν την δραστηριότητα των κινητικών ινών. Αυτό το έλλειμμα στην φυσιολογική διέγερση των αισθητικών ινών, το υποκαθιστά σε κάποιο βαθμό η τεχνητή ηλεκτρική διέγερση των αισθητικών ινών. Η ενίσχυση δηλαδή των αισθητικών ινών που γίνεται με τον διεγέρτη αυξάνει την ανταπόκριση των κινητικών ινών των κάτω άκρων στις εντολές από τον εγκέφαλο, ακόμη και εάν αυτές οι εντολές είναι ανεπαρκείς ή εξασθενημένες. Πώς αποφασίσατε να αναλάβετε ένα τόσο δύσκολο περιστατικό, με παραπληγία και βαρύτατο τραυματισμό νωτιαίου μυελού; Τι σας παρακίνησε; Πρόκειται για νέα γυναίκα 38 ετών, που είχε ένα ατύχημα πτώσης από ύψος δύο ορόφων. Υπέστη βαρύ τραυματισμό νωτιαίου μυελού, που προκάλεσε πλήρη κινητική παραπληγία και απώλεια αισθητικότητας, κάτω από το επίπεδο του ομφαλού. Η μετάδοση εντολών από τον εγκέφαλο προς τα κάτω άκρα ήταν δυσχερής και η ασθενής, επί τέσσερα έτη, αδυνατούσε να σταθεί όρθια και να βαδίσει, παρά το εντατικό πρόγραμμα φυσικοθεραπείας, το οποίο εφάρμοζε συστηματικά. Όταν ήλθε στην Μονάδα μας, υποβλήθηκε σε ενδελεχή νευρο-φυσιολογική μελέτη, μαγνητικές τομογραφίες υψηλής ανάλυσης και μαγνητικό ερεθισμό εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού, και κρίθηκε ότι είχε σημαντικές προοπτικές βελτίωσης μετά

20 | Hellenic Medical Review

από επέμβαση σύνδεσης νευροδιεγέρτη με τον νωτιαίο μυελό, και πρόγραμμα εντατικής φυσικοθεραπείας. Επίσης, την απόφαση μας επηρέασε η ίδια η ασθενής, η οποία έχει πολύ δυνατή, αγωνιστική προσωπικότητα, θετικό πνεύμα, ισχυρή θέληση πολύ αγάπη για την οικογένεια της και μέσα από όλα αυτά την απαιτούμενη μεγάλη αποφασιστικότητα να τηρήσει πιστά το αναγκαίο εντατικό πρόγραμμα θεραπείας. Σε διάστημα έξι μηνών μετά τη χειρουργική επέμβαση και την σύνδεση του νευροδιεγέρτη με τον νωτιαίο μυελό, η ασθενής είναι σε θέση να σταθεί όρθια και να περπατήσει αυτόνομα, μόνο με την βοήθεια ενός τροχήλατου Π. Πώς επετεύχθη στο περιστατικό που χειρουργήσατε επιτυχώς η μετάδοση των εντολών κίνησης από τον εγκέφαλο προς τα άκρα, δεδομένης της υπολειτουργίας του Κέντρου Συντονισμού της Βάδισης στη συγκεκριμένη ασθενή; Η επιτευχθείσα βελτίωση της κίνησης των κάτω άκρων με την μέθοδο της ηλεκτρικής διέγερσης αποδίδεται στους παρακάτω μηχανισμούς: Όπως ανέφερα το κέντρο βάδισης ευρίσκεται στην οσφυική χώρα και ρυθμίζει τις μυϊκές συνέργειες, που κάνουν εφικτή τη βάδιση. Όταν γίνει βλάβη στον νωτιαίο μυελό σε επίπεδο υψηλότερο από αυτό του κέντρου βάδισης, το Κέντρο Βάδισης γίνεται υπολειτουργικό. Όταν συμβεί διατομή του νωτιαίου μυελού, στην θωρακική περιοχή,είναι εφικτό να διεγείρουμε χαμηλότερα, στην οσφυϊκή χώρα, το Κέντρο της Βάδισης. Με ηλεκτρική διέγερση μπορούμε να επιτύχουμε αύξηση του βαθμού ανταπόκρισης (διεγερσιμότητας) του κέντρου της βάδισης, στις εντολές που αποστέλλονται από τον εγκέφαλο και είτε είναι ανεπαρκείς ή έχουν εξασθενήσει, λόγω του τραύματος νωτιαίου μυελού. Μέσα από αυτή τη διαδικασία είναι εφικτό να δώσουμε στον ασθενή τη δυνατότητα για ένα χονδροειδές βάδισμα, παρά το γεγονός ότι έχει γίνει σοβαρή βλάβη νωτιαίου μυελού. Επίσης έχει προταθεί ότι η ηλεκτρική διέγερση ενεργοποιεί εκείνες τις νευρικές ίνες του νωτιαίου μυελού που έχουν γίνει λειτουργικά

ανενεργές (απραξικές), διότι έχουν υποστεί μερική, δηλ. όχι καταστροφική βλάβη. Αυτές οι ίνες, είναι επιστρατεύσιμες, με ηλεκτρική διέγερση, και βελτιώνουν την μετάδοση εντολών από τον εγκέφαλο προς τα κάτω άκρα. Επίσης, σε συνδυασμό με τις νευρικές ίνες που έχουν διασωθεί, θα δώσουν στον ασθενή την ικανότητα να σηκώσει το βάρος του σώματος του (αντιβαρική ικανότητα). Ένας πρόσθετος μηχανισμός σχετίζεται με την αύξηση της διεγερσιμότητας των αισθητικο-κινητικών συνδέσεων. Η ένταση της κινητικής μας δράσεως ενισχύεται από αισθητικά ερεθίσματα που προκαλούνται κατά την κίνηση των μελών μας. Σε ασθενείς με τραύμα νωτιαίου μυελού αυτό δεν συμβαίνει διότι η κίνηση τους είναι περιορισμένη. Αυτό το έλλειμμα φυσικής αισθητικής διέγερσης των κινητικών ινών το υποκαθιστά η τεχνητή ηλεκτρική διέγερση. Με την τεχνητή ηλεκτρική διέγερση αυξάνουμε την λειτουργικότητα των αισθητικοκινητικών συνδέσεων και την ανταπόκριση τους στις εντολές πού έρχονται από τον εγκέφαλο. Τέλος, γίνεται προοδευτικά αποδεκτό ότι η ηλεκτρική διέγερση προκαλεί ενίσχυση της δημιουργίας γεφυρικών νευρικών συνδέσεων διαμέσου της περιοχής της βλάβης, ώστε να επιτρέπεται αυξημένη μετάδοση σημάτων από τον εγκέφαλο προς τα κάτω άκρα διαμέσου της περιοχής της βλάβης του νωτιαίου μυελού. Ποιοι ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν από την πρωτοποριακή αυτή επέμβαση; Ποιοι είναι επιλέξιμοι; Στην παρούσα φάση μπορούν να ωφεληθούν επιλεγμένοι ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί ότι έχουν υποστεί υφολική βλάβη νωτιαίου μυελού ή ασθενείς που έχουν θεωρηθεί ότι έχουν υποστεί πλήρη βλάβη νωτιαίου μυελού, εσφαλμένα, ενώ στην πραγματικότητα η βλάβη τους είναι υφολική. Σε αυτούς τους ασθενείς – αφού προηγηθεί λεπτομερής έλεγχος από πολλούς ειδικούς – και επιλεγούν οι κατάλληλοι θα μπορούσε να εφαρμοσθεί η μέθοδος – όπως εφαρμόσθηκε στην ασθενή μας. Δεν έχουν διαμορφωθεί διεθνώς κριτήρια επιλογής, αλλά πρέπει να επισημάνουμε ότι

έχουν καλύτερες προοπτικές βελτίωσης, οι νέοι ασθενείς με ηλικία κάτω των 40 ετών, που έχουν αγωνιστικότητα και θετική, αισιόδοξη ψυχική διάθεση, και είναι δραστήριοι, μετέχοντας, παρά την αναπηρία τους, σε κοινωνικά και αθλητικά δρώμενα και πάσχουν από βαρεία αδυναμία μόνο στα κάτω άκρα (παραπληγία). Η μέθοδος δεν είναι κατάλληλη για τετραπληγικούς ασθενείς. Ποιες προοπτικές θεραπείας διανοίγονται σήμερα για ασθενείς που έχουν υποστεί σοβαρή τραυματική βλάβη νωτιαίου μυελού; Επιπλέον των ασθενών που προαναφέρθηκαν, διανοίγονται προοπτικές για ασθενείς που έχουν υποστεί πλήρη διατομή νωτιαίου μυελού. Γίνονται εξαιρετικά δύσκολες προσπάθειες από ελάχιστες επιστημονικές ομάδες διεθνώς να βελτιωθεί η κατάσταση τέτοιων ασθενών με ένα διπλό σύστημα που θα περιλαμβάνει αφενός ένα εγκεφαλικό εμφύτευμα που θα ανιχνεύει την επιθυμία ή την πρόθεση του ασθενούς να κάνει μία κίνηση (αυτό αποτελεί τον κύριο στόχο της εταιρείας NEURALINK του ELONMUSK) και αφετέρου ένα εμφύτευμα νωτιαίου μυελού (ανάλογο με αυτό που τοποθετήθηκε στην ασθενή μας) που θα λαμβάνει εντολές από το εγκεφαλικό εμφύτευμα για να τις μετατρέψει σε κινήσεις των μελών του ασθενούς.

Πλέον διανοίγονται προοπτικές και για ασθενείς που έχουν υποστεί πλήρη διατομή νωτιαίου μυελού. Γίνονται εξαιρετικά δύσκολες προσπάθειες από ελάχιστες επιστημονικές ομάδες διεθνώς, με ένα διπλό σύστημα που θα περιλαμβάνει ένα εγκεφαλικό εμφύτευμα και ένα εμφύτευμα νωτιαίου μυελού Hellenic Medical Review | 21

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Αργύρης Τζουβελέκης: Ελάχιστα είναι τα πιστοποιημένα κέντρα πνευμονικής αποκατάστασης στα δημόσια νοσοκομεία ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΒΆΣΩ ΚΑΤΈΡΟΥ

22 | Hellenic Medical Review

Περίπου 10.000 ασθενείς στην Ελλάδα πάσχουν από Ιδιοπαθή Πνευμονική ίνωση, τονίζει ο Αργύρης Τζουβελέκης Πνευμονολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Πανεπιστήμιο Πατρών, σε συνέντευξή του στο Hellenic Medical Review. Ωστόσο, προσθέτει ότι εάν αθροίσει όμως κάποιος όλες τις μορφές πνευμονικής ίνωσης τότε ο αριθμός ξεπερνάει τις 100.000, οπότε αντιλαμβάνεται κανείς ότι η νόσος Πνευμονική ίνωση κάθε άλλο παρά σπάνια νόσος θα πρέπει να θεωρείται.

Αργύρης Τζουβελέκης

Σε πρόσφατη συνέντευξη τύπου αναφερθήκατε σε μια κατηγορία νοσημάτων που ονομάζονται διάμεσες πνευμονοπάθειες στις οποίες ανήκει και η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση. Είναι συχνότερη από τις υπόλοιπες διάμεσες πνευμονοπάθειες και τι στοιχεία έχουμε για τον επιπολασμό της στην Ευρώπη και ειδικότερα στην Ελλάδα; H ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση είναι η συχνότερη μορφή πνευμονική ίνωσης αλλά με την ίδια συχνότητα εμφάνισης με την πνευμονική ίνωση σε έδαφος αυτοάνοσων νοσημάτων (ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκληρόδερμα) και την πνευμονίτιδα εξ΄υπερευαισθησίας που οφείλεται σε χρόνια έκθεση σε επιβλαβείς ερεθιστικούς παράγοντες του περιβάλλοντος όπως η σκόνη, η υγρασία, η μούχλα, το φτέρωμα πουλιών. Η τελευταία με τις συνεχόμενες κλιματικές αλλαγές θα εμφανίζει ολοένα αι μεγαλύτερη επίπτωση. Υπολογίζεται ότι περίπου 10.000 ασθενείς στην Ελλάδα πάσχουν από Ιδιοπαθή Πνευμονική ίνωση. Αν αθροίσει όμως κάποιος όλες τις μορφές πνευμονικής ίνωσης τότε ο αριθμός ξεπερνάει τις 100.000, οπότε αντιλαμβάνεται κανείς ότι η νόσος Πνευμονική ίνωση, μόνο σπάνια ΔΕΝ είναι. Ποια διαγνωστικά εργαλεία έχουν σήμερα στη διάθεσή τους οι ειδικοί για την ανίχνευση της νόσου και είναι αυτά αρκετά προκειμένου ένας πνευμονολόγος να τη διαγνώσει με βεβαιότητα;

Η διάγνωση της νόσου βασίζεται στο τρίπτυχο της ιατρικής επιστήμης: ιστορικό, κλινική εξέταση, παρακλινικός έλεγχος. Τα κυριότερα εργαλεία πέραν της οξυδέρκειας του κλινικού ιατρού/πνευμονολόγου ο οποίος στην ακρόαση θα ακούσει πνευμονικούς ήχους σαν τα «Velcro» αυτοκόλλητα και θα παρατηρήσει τα δάχτυλα χεριού δίκην πλήκτρων τυμπάνου (πληκτροδακτυλία), είναι η υπολογιστική θώρακος υψηλής ευκρίνειας και σε κάποιες περιπτώσεις η βιοψία πνεύμονα. Τεχνικές όπως η βρογχοσκόπηση (ενδοσκόπηση του πνεύμονα) δύναται να χρησιμοποιηθούν για να αποκλείσουν λοιμώδη αίτια της νόσου, ενώ η σπιρομέτρηση (λειτουργικός έλεγχος αναπνευστικού) χρησιμεύει για την αξιολόγηση της βαρύτητας της νόσου και όχι για τη διάγνωση της. Σημαντικό είναι να αποκλείσουμε αυτοάνοσα νοσήματα με την χρήση κυρίως της κλινικής εξέτασης αλλά και του ανοσολογικού εργαστηριακού ελέγχου.

Η σπιρομέτρηση (λειτουργικός έλεγχος αναπνευστικού) χρησιμεύει για την αξιολόγηση της βαρύτητας της νόσου και όχι για τη διάγνωσή της Hellenic Medical Review | 23

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Τέλος να σημειώσουμε ότι η χειρουργική βιοψία πνεύμονα θα πρέπει να διενεργείται με περίσκεψη και προσοχή, και σε λίγες περιπτώσεις, διότι οι εν λόγω ασθενείς εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν επιδείνωση της νόσου μετεγχειρητικά.

Μιλήσατε επίσης και για διπλασιασμό της επιβίωσης με δύο καινούργια φάρμακα. Ποια είναι αυτά και πώς ακριβώς λειτουργούν; Από το 2014 και έπειτα είμαστε στην ευχάριστη θέση να έχουμε στη φαρέτρα μας δυο αντι-ινωτικά φάρμακα, την νιντετανίμπη και την πιρφενιδόνη, τα οποία έχουν δείξει τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα στην καθυστέρηση επιδείνωσης της νόσου. Τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν τη δημιουργία νέων ουλών στον πνεύμονα, αλλά δεν θεραπεύουν τις παλαιές ουλές. Με απλά λόγια, αγοράζουμε «χρόνο» με αυτά τα φάρμακα, γεγονός που αποτελεί θεραπεία, καθώς με αυτόν τον τρόπο επιμηκύνουμε την επιβίωση των ασθενών η οποία σε αρκετές περιπτώσεις ξεπερνά και τα 10 έτη. Ωστόσο συνεχίζουμε να αναζητούμε περισσότερο αποτελεσματικές θεραπείες και το κυριότερο καλύτερα ανεκτές από τους ασθενείς, δηλαδή με λιγότερες παρενέργειες, καθώς είναι γνωστό ότι και τα 2 αυτά φάρμακα προκαλούν γαστρεντερικές διαταραχές όπως διάρροιες (νιντετανίμπη), ναυτία και σε αρκετές περιπτώσεις φωτοευαισθησία (πιρφενιδόνη).

Η χειρουργική βιοψία πνεύμονα θα πρέπει να διενεργείται με περίσκεψη και προσοχή, και σε λίγες περιπτώσεις, διότι οι εν λόγω ασθενείς εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν επιδείνωση της νόσου μετεγχειρητικά 24 | Hellenic Medical Review

Υπάρχουν κλινικές έρευνες σε εξέλιξη για την ανακάλυψη ακόμα πιο αποτελεσματικών θεραπειών για την Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση; Την παρούσα χρονική στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη περισσότερες από 50 κλινικές μελέτες νέων φαρμάκων για την πνευμονική ίνωση, εκ των οποίων οι 6 βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο. Ευελπιστώ ότι σε 3-5 χρόνια από σήμερα θα μπορέσουμε να έχουμε στη διάθεση μας τουλάχιστον 2 νέα φάρμακα τα οποία θα προσδώσουν ένα επιπλέον θεραπευτικό όφελος στο ήδη υπάρχον. Υπάρχει δυνατότητα μεταμόσχευσης πνεύμονα σε ασθενείς που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο; Γίνονται πλέον τέτοιες επεμβάσεις στην Ελλάδα; Ποια άτομα έχουν προτεραιότητα στη λίστα, καθώς ως γνωστόν δεν υπάρχουν επαρκή μοσχεύματα; Η μεταμόσχευση πνεύμονα αποτελεί μια «πληγή» για το εθνικό σύστημα υγείας. Μέχρι προσφάτως δεν διενεργούνταν μεταμοσχεύσεις πνεύμονα. Τελικά τα τελευταία 4 περίπου έτη έγινε επανεκκίνηση του εθνικού προγράμματος μεταμοσχεύσεων πνεύμονα μετά από υπεράνθρωπες προσπάθειες ιατρών όπως ο Καθηγητής Πνευμονολογίας/Εντατικολογίας ΕΚΠΑ κος Τσαγκάρης στο ΑΤΤΙΚΟ νοσοκομείο. Την παρούσα χρονική στιγμή πραγματοποιούνται στην χώρα μας 10-15 περίπου μεταμοσχεύσεις πνεύμονα τον χρόνο. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μεταμόσχευση πνεύμονα για έναν ασθενή με Ιδιοπαθή Πνευμονική ίνωση δεν αποτελεί πανάκεια καθώς η μέση πενταετής επιβίωση είναι 60% και η μέση 10ετής επιβίωση είναι 30%. Πώς θα χαρακτηρίζατε την ποιότητα ζωής των ασθενών μετά η κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους; Τι ρόλο παίζει η άσκηση στην αποκατάσταση ενός ασθενούς με Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση και πόσα κέντρα πνευμονικής αποκατάστασης υπάρχουν σήμερα στην Ελλάδα; Η πνευμονική αποκατάσταση αποτελεί ένα από τα ιατρικά θεραπευτικά μέσα τα οποία βελτιώνουν τόσο την ικανότητα του ασθενούς για άσκηση όσο και την

ψυχολογία του, η οποία στα τελικά στάδια της νόσου είναι καταρρακωμένη. Η πνευμονική αποκατάσταση είναι ένα πρόγραμμα που έχει ως στόχο τη μείωση των σωματικών και συναισθηματικών επιπτώσεων της νόσου στη ζωή ενός ατόμου. Συνδυάζει την άσκηση με την εκπαίδευση σχετικά με τους τρόπους με τους οποίους μπορεί ο ασθενής να βοηθήσει τον εαυτό του να διατηρηθεί το δυνατό περισσότερο υγιής και ευδιάθετος. Η πνευμονική αποκατάσταση περιλαμβάνει και άλλες θεραπείες από εργοθεραπευτές, διαιτολόγους, νοσηλευτές, κοινωνικούς λειτουργούς και ψυχολόγους, όπου είναι διαθέσιμο αυτό το είδος υποστήριξης. Τα προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης προσαρμόζονται ειδικά για κάθε άτομο. Δυστυχώς στη χώρα μας δεν υπάρχουν πιστοποιημένα κέντρα πνευμονικής αποκατάστασης στα δημόσια νοσοκομεία, πλην ελαχίστων εξαιρέσεων, και το κράτος οφείλει όχι μόνο για τους ασθενείς με πνευμονική ίνωση αλλά και με άλλα χρόνια αναπνευστικά και καρδιολογικά νοσήματα να δημιουργήσει τους χώρους και τις προϋποθέσεις, ώστε κάθε τριτοβάθμιο δημόσιο νοσοκομείο να διαθέτει αυτό το τόσο φθηνό αλλά τόσο αποτελεσματικό μέσο. Επιπρόσθετα οι ανάγκες για κέντρα αποκατάστασης πολλαπλασιάστηκαν τα τελευταία χρόνια με την εμφάνιση των post-covid19 ασθενών, στους οποίους η πνευμονική αποκατάσταση έχει φανεί από μεγάλες μελέτες ότι έχει ευεργετικά αποτελέσματα.

Στην ομιλία σας δώσατε ιδιαίτερη έμφαση στην ψυχική κατάσταση τους ασθενούς και τον ρόλο που μπορεί να παίξει σε αυτό ο θεράπων ιατρός του. Θα μπορούσατε να μας πείτε κάτι παραπάνω για αυτό; Το ζήτημα είναι ιδιαίτερα εκτενές και αδύνατο να συνοψιστεί σε λίγες γραμμές. Αυτό που θα ήθελα να επικοινωνήσω ως μήνυμα είναι ότι οφείλουμε ως θεράποντες ιατροί να έχουμε καλύτερη επικοινωνία με τους ασθενείς και φυσικά με τους συγγενείς τους. Για να χτιστεί μια σχέση εμπιστοσύνης θα πρέπει να εφαρμόσουμε μια ιατρική προσέγγιση καθαρά ασθενο-κεντρική και όχι δογματική όπως συνέβαινε τα παλαιότερα χρόνια. Κοινώς να ενημερώνεται ο ασθενής και να ζητείται η άποψη του για τις ιατρικές παρεμβάσεις παραθέτοντας του τα υπέρ και τα κατά. Έτσι ο ασθενής αισθάνεται τον ιατρό συνοδοιπόρο του στο ταξίδι της ασθένειας και όχι απλό παρατηρητή. Η ενσυναίσθηση είναι ο βασικός πυλώνας οικοδόμησης αυτής της σχέσης. Το να αισθάνεσαι πόνο σημαίνει ότι είσαι ζωντανός. Το να αισθάνεσαι τον πόνο του άλλου σημαίνει ότι είσαι άνθρωπος, είχε πει ο Νίκος Καζαντζάκης. Οι ιατροί οφείλουν να θεραπεύουν την ψύχη μαζί με το σώμα, ειδικά όταν έχουν να αντιμετωπίσουν θανατηφόρα νοσήματα, τα οποία παλεύουν να τα καταστήσουν χρόνια. Ακούστε τον ασθενή τι έχει να σας πει. Αυτός/ή ξέρει τι έχει. Εμείς προσπαθούμε να μάθουμε, να το αποκωδικοποιήσουμε και να το θεραπεύσουμε. Αυτή είναι άλλωστε και η ευμορφία της ιατρικής τέχνης και όχι επιστήμης.

Hellenic Medical Review | 25

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Dr Joao Breda: «Στην υγεία, δεν αφήνουμε κανέναν πίσω» ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΤΟΥ ΕΠΙΚΕΦΑΛΉΣ ΤΟΥ ΓΡΑΦΕΊΟΥ ΠΟΙΌΤΗΤΑΣ ΦΡΟΝΤΊΔΑΣ ΚΑΙ ΑΣΦΆΛΕΙΑΣ ΑΣΘΕΝΏΝ ΤΟΥ ΠΟΥ ΣΤΗΝ ΑΘΉΝΑ ΣΤΗ ΝΈΛΛΗ ΚΑΨΉ

26 | Hellenic Medical Review

Η ίδρυση του Γραφείου του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για την Ποιότητα της Φροντίδας και την Ασφάλεια των Ασθενών στην Αθήνα το 2012 αποτέλεσε το έναυσμα για μια σειρά δράσεων με στόχο τη βελτίωση της ποιότητας του συστήματος υγείας στην Ελλάδα, αλλά και σε αρκετές άλλες χώρες που ανήκουν στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ. Μέσα από τη συνεργασία με το Υπουργείο Υγείας και τους παρόχους υπηρεσιών υγείας στην Ελλάδα, το γραφείο του Οργανισμού, υπό τη διεύθυνση του Dr João Breda, συμμετέχει ενεργά σε αρκετά καινοτόμα προγράμματα, όπως στο έργο της δημιουργίας δεικτών, οι οποίοι με τη σειρά τους θα χρησιμοποιηθούν για την καταγραφή και αξιολόγηση των παρεχόμενων υπηρεσιών υγείας στην Ελλάδα.

Ποιες είναι οι προτεραιότητες σε θέματα δημόσιας υγείας και ο ρόλος του Γραφείου για την Ποιότητα της Φροντίδας και την Ασφάλεια των Ασθενών του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) στην Αθήνα; Ο βασικός μας ρόλος ως Γραφείο του ΠΟΥ για την Ποιότητα της Φροντίδας και την Ασφάλεια των Ασθενών στην Αθήνα, αφορά στη διασφάλιση της ποιότητας των υπηρεσιών υγείας και της ασφάλειας των ασθενών, σε σχέση πάντα με το δημόσιο σύστημα υγείας. Κορυφαία προτεραιότητά μας είναι η βελτίωση της ποιότητας των παρεχομένων υπηρεσιών υγείας. Πολλές φορές το επίπεδο αυτό δεν είναι κοινό για όλα τα άτομα. Ευπαθείς ομάδες πληθυσμού και άτομα με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό υπόβαθρο αντιμετωπίζουν δυσκολίες πρόσβασης σε υψηλής ποιότητας υπηρεσίες υγείας. Αυτό είναι ένα πρόβλημα που παρατηρούμε σε όλη την Ευρώπη και η Ελλάδα δεν αποτελεί εξαίρεση. Εμείς επιδιώκουμε καθολική κάλυψη υπηρεσιών υγείας και βελτίωση της ποιότητας αυτών. Επίσης, προτεραιότητά μας αποτελεί η ασφάλεια των ασθενών, μέσω της μείωσης των λαθών κατά την παροχή των υπηρεσιών υγείας στην πρωτοβάθμια,δευτεροβάθμια και τριτοβάθμια περίθαλψη. Το Γραφείο μας, σε συνεργασία με το Ελληνικό Υπουργείο Υγείας, συμμετέχει στο έργο της δημιουργίας δεικτών, οι οποίοι με τη σειρά τους θα χρησιμοποιηθούν για την καταγραφή και

Dr João Breda

αξιολόγηση των παρεχόμενων υπηρεσιών και των προβλημάτων που σημειώνονται, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της ποιότητας σε όλες τις βαθμίδες περίθαλψης. Αρωγός στην προσπάθειά μας αυτή είναι η ακαδημαϊκή κοινότητα, μέσω της συνεργασία με ελληνικά πανεπιστήμια, η ΗΔΙΚΑ και άλλοι φορείς του Υπουργείου Υγείας, καθώς και οι σύλλογοι ασθενών. Ταυτόχρονα, το Γραφείο, με την υποστήριξη της Ελληνικής Κυβέρνησης, έχει αναλάβει ηγετικό ρόλο στην βελτίωση της ψυχικής υγείας των παιδιών και των εφήβων μέσω του νέου Ευρωπαϊκού Προγράμματος του ΠΟΥ για την Ποιότητα της Φροντίδας

Tο γραφείο του ΠΟΥ στην Αθήνα, λειτουργώντας ως Κέντρο Αριστείας, δίνει έμφαση στη συνεργασία στην παροχή υγειονομικής περίθαλψης, διατηρεί ισχυρούς δεσμούς με τα κεντρικά γραφεία του Οργανισμού και υποστηρίζει διάφορες χώρες σε όλη την ευρωπαϊκή περιφέρεια του ΠΟΥ Hellenic Medical Review | 27

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

του ΠΟΥ, Δρ Hans Klüge, διευρύνεται τώρα ακόμα περισσότερο. Tο γραφείο του ΠΟΥ στην Αθήνα, λειτουργώντας ως Κέντρο Αριστείας, δίνει έμφαση στη συνεργασία για την παροχή υγειονομικής περίθαλψης, διατηρεί ισχυρούς δεσμούς με τα κεντρικά γραφεία του Οργανισμού και υποστηρίζει διάφορες χώρες σε όλη την Ευρωπαϊκή Περιφέρεια του ΠΟΥ.

της Ψυχικής Υγείας Παιδιών και Εφήβων. Η πρωτοβουλία αυτή θέτει ως προτεραιότητα την εφαρμογή καινοτόμων λύσεων και την βελτίωση των δεδομένων για την ποιότητα της φροντίδας ψυχικής υγείας τόσο στην Ελλάδα όσο και σε άλλες χώρες της Ευρωπαϊκής Περιφέρειας του ΠΟΥ. Βασική μας αρχή είναι: «Δεν αφήνουμεκανέναν πίσω» και αυτή η αρχή διαπνέει όλες μας τις ενέργειες και εδώ στην Ελλάδα ώστε να είμαστε σίγουροι ότι οι πιο ευπαθείς ομάδες θα συμπεριλαμβάνονται σε όλες τις παρεχόμενες υπηρεσίες. Aπό τον σχεδιασμό μέχρι την υλοποίηση πολιτικών μείωσης των ανισοτήτων, ο δρόμος πολλές φορές είναι αρκετά μακρύς. Πώς πείθετε τις κυβερνήσεις να μην μείνουν στις υποσχέσεις και να προχωρήσουν σε πραγματικές πολιτικές ισότητας στην πρόσβαση; Στον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας χρησιμοποιούμε πάντα την επιστήμη και την τεκμηρίωση για όλες τις πολιτικές και στρατηγικές που προτείνουμε. Παραθέτουμε στην εκάστοτε κυβέρνηση τα δεδομένα και προτείνουμε επιστημονικά τεκμηριωμένες λύσεις και εναλλακτικές για το πώς πρέπει να υλοποιηθούν οι εν λόγω στρατηγικές. Φυσικά δεν μπορούμε να επιβάλουμε στις κυβερνήσεις το πώς θα κινηθούν, όμως η πολυετής συνεργασία μας με τις διάφορες κυβερνήσεις εγγυάται το θετικό αποτέλεσμα. Η συνεργασία μας με το Eλληνικό Yπουργείο Υγείας είναι εξαιρετική και με την καθοδήγηση του Περιφερειακού Διευθυντή Ευρώπης

28 | Hellenic Medical Review

Ποιες είναι οι κύριες προτεραιότητες του ΠΟΥ όσον αφορά τα μη μεταδοτικά νοσήματα; Όσον αφορά τα μη μεταδοτικά νοσήματα, εξετάζουμε όλες τις παθήσεις που οδηγούν τα άτομα σε πρόωρο θάνατο, δηλαδή σε ηλικίες κάτω των 65 ετών. Στην Ευρώπη, σε κάθε δέκα θανάτους, οι εννέα οφείλονται σε μη μεταδοτικά νοσήματα, όπως τα καρδιαγγειακά, ο σακχαρώδης διαβήτης, τα νοσήματα του αναπνευστικού κ.ά. Επίσης, η διάγνωση και αντιμετώπιση του καρκίνου είναι ένα σημαντικό και πολύ σύνθετο ζήτημα, για το οποίο πρέπει να γίνουν περισσότερα πράγματα. Αναφορικά με την πρόληψη, πρέπει να στοχεύσουμε στη μείωση των αιτίων που προκαλούν καρκίνο, είτε με την υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής, με περισσότερη άσκηση, είτε με την εξάλειψη των παραγόντων που δημιουργούν καρκίνο, όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ κ.ά. Πώς μπορούμε, κατά τη γνώμη σας, να αντιμετωπίσουμε την κρίση εργατικού δυναμικού στον τομέα της υγείας, που ειδικά στην Ελλάδα είναι τεράστιο ζήτημα, που υπονομεύει την ποιότητα της περίθαλψης; Το θέμα του εργατικού δυναμικού στον τομέα της υγείας αποτελεί ένα πολύ σημαντικό ζήτημα σε διεθνές επίπεδο και μπορεί να έγινε πιο εμφανές κατά τη διάρκεια της πανδημίας, όμως υπήρχε και πριν από αυτήν. Σταδιακά, όλο και λιγότεροι νέοι άνθρωποι επιλέγουν να εργαστούν στον τομέα της υγείας, γιατί δεν συμβαδίζει με τις προσδοκίες που έχουν από τη ζωή τους. Ένας ιατρός ή ένας νοσηλευτής δεν έχει σταθερό ωράριο, καθώς εργάζεται σε βάρδιες και συχνά καλείται να κάνει εφημερίες, με αποτέλεσμα να δυσκολεύεται να συνδυάσει την προσωπική

και την επαγγελματική του ζωή. Χρειαζόμαστε νέα κίνητρα για να προσελκύσουμε νέα άτομα στο ιατρικό και νοσηλευτικό επάγγελμα, προσφέροντάς τους παράλληλα καλύτερες χρηματικές απολαβές και συνθήκες εργασίας. Παράλληλα, το υπάρχον εργατικό δυναμικό, έχοντας αντιμετωπίσει το βάρος της πανδημίας, έχει εξουθενωθεί σωματικά και ψυχικά και θα πρέπει να αποφορτιστεί. Η λύση του προβλήματος περνάει μέσα από τον ψηφιακό μετασχηματισμό του συστήματος υγείας, ένα έργο σύνθετο και δαπανηρό, αλλά αναγκαίο, καθώς και από την ευρύτερη χρήση των νέων τεχνολογιών, ειδικά σε περιοχές απομονωμένες ή νησιωτικές, που υποφέρουν ταυτόχρονα από έλλειψη υποδομών και μειωμένους ανθρώπινους πόρους. Η παχυσαρκία είναι μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις δημόσιας υγείας του εικοστού πρώτου αιώνα. Ο επιπολασμός της έχει τριπλασιαστεί σε πολλές χώρες της Ευρωπαϊκής Περιφέρειας του ΠΟΥ από τη δεκαετία του 1980 και ο αριθμός των προσβεβλημένων ατόμων συνεχίζει να αυξάνεται. Η παχυσαρκία είναι μια περίπλοκη και πολυπαραγοντική νόσος που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για πολλά μη μεταδοτικά νοσήματα, όπως καρκίνος, καρδιαγγειακά, σακχαρώδης διαβήτης κ.ά., νοσήματα που ευθύνονται για μεγάλο ποσοστό θανάτων. Τα ποσοστά παχυσαρκίας συνεχίζουν να αυξάνονται διεθνώς σε ενήλικες και παιδιά. Κάποτε θεωρούνταν πρόβλημα μόνο σε χώρες υψηλού εισοδήματος, όμως σήμερα το υπερβολικό βάρος και η παχυσαρκία αυξάνονται δραματικά σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος, ιδιαίτερα στις αστικές περιοχές. Η παχυσαρκία αυξάνεται ιδιαίτερα στα παιδιά και η Ελλάδα βρίσκεται στην κορυφή της ευρωπαϊκής λίστας όσον αφορά την παιδική παχυσαρκία. Μπορείτε να μας δώσετε τα τελευταία στατιστικά στοιχεία του ΠΟΥ για την παχυσαρκία σε Ευρώπη και Ελλάδα; Ποια είναι τα εργαλεία για την εκπαίδευση των παιδιών και των οικογενειών προς μια πιο υγιεινή διατροφή και άσκηση;

Πράγματι, η Ελλάδα βρίσκεται στη δεύτερη θέση μετά την Κύπρο σε ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας. Επιπλέον, το 5% των μικρών παιδιών στην Ελλάδα εμφανίζουν σοβαρή νοσογόνο παχυσαρκία. Γνωρίζουμε ότι η κυβέρνηση έχει αποφασίσει σειρά δράσεων ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης για το θέμα της παιδικής παχυσαρκίας και θα συνεργαστούμε στενά για τον σκοπό αυτό. Υπάρχουν θετικά παραδείγματα που μπορούμε να ακολουθήσουμε, όπως π.χ. της Πορτογαλίας, η οποία μείωσε τα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας κατά 8-10% μέσα σε μια δεκαετία. Αυτό που γνωρίζουμε είναι ότι μια μόνο δράση δεν θα φέρει τη λύση στο πρόβλημα, το οποίο είναι πολυπαραγοντικό. Για παράδειγμα, μια αύξηση της φορολογίας στα αναψυκτικά με ζάχαρη, μπορεί να έχει μια μικρή συμβολή, αλλά δεν θα οδηγήσει σε σοβαρή μείωση των ποσοστών παχυσαρκίας. Χρειάζεται ταυτόχρονα έλεγχος στο λιανεμπόριο τροφίμων, πολιτικές τιμών, φορολογία, καμπάνιες για τη χρήση φρούτων και λαχανικών, εκπαίδευση ιατρών, νοσηλευτών, εκπαιδευτικών και γονέων, αποτελεσματικές καμπάνιες στα κοινωνικά δίκτυα, την τηλεόραση και τον τύπο, συνεργασία με δήμους, φορείς και διαφορετικά υπουργεία, ώστε να υπάρχει συνδυαστική προσπάθεια για να επιτευχθεί το επιδιωκόμενο αποτέλεσμα. Τέλος, πρέπει να εξαλειφθεί το στίγμα απέναντι στα άτομα που ζουν με παχυσαρκία.

Ευπαθείς ομάδες πληθυσμού και άτομα με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό υπόβαθρο αντιμετωπίζουν δυσκολίες πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας. Αυτό είναι ένα πρόβλημα που παρατηρούμε σε όλη την Ευρώπη και η Ελλάδα δεν αποτελεί εξαίρεση. Hellenic Medical Review | 29

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Παχυσαρκία: νεότερα δεδομένα και θεραπευτικές εξελίξεις AΠΌ ΤΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΉ ΟΜΆΔΑ ΤΟΥ HELLENIC MEDICAL REVIEW

30 | Hellenic Medical Review

Η παχυσαρκία είναι μία χρόνια, υποτροπιάζουσα και πολυπαραγοντική νόσος που αφορά ολοένα και περισσότερους ανθρώπους. Ο επιπολασμός της παγκόσμια έχει αγγίξει διαστάσεις επιδημίας τις τελευταίες δεκαετίες, καθώς παρατηρείται μία σχεδόν τριπλάσια αύξηση στους αριθμούς των ατόμων που πάσχουν από παχυσαρκία μεταξύ των ετών 1975 και 2016. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΫ) εκτιμά ότι πάνω από 650 εκατομμύρια ενήλικες άνθρωποι, περίπου το 13% του παγκόσμιου πληθυσμού, ζούσαν με αυτή τη χρόνια πάθηση το 2016.

την Ελλάδα, το ποσοστό των ατόμων που ζούσαν με παχυσαρκία το 2019 ήταν ακόμα πιο μεγάλο από τον παγκόσμιο μέσο όρο του 2016, με σχεδόν 17% των ενήλικων ατόμων να είναι παχύσαρκα, ενώ 41% των ατόμων ήταν υπέρβαρα. Ακόμα πιο ανησυχητικά, το ποσοστό των παχύσαρκων παιδιών στην Ελλάδα το 2022 είναι το υψηλότερο στην Ευρώπη (35%), με 1 στα 3 παιδιά να ζουν με παχυσαρκία. Οι προβλέψεις είναι δυσοίωνες, μιας και εκτιμάται ότι μέχρι το έτος 2035 σχεδόν 2 δισεκατομμύρια άνθρωποι (ενήλικες, έφηβοι, και παιδιά), δηλαδή το 24% του παγκόσμιου πληθυσμού, θα ζουν με παχυσαρκία. Η αύξηση στον επιπολασμό της παχυσαρκίας συνεισφέρει στην αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα – τα ενήλικα άτομα που ζουν με παχυσαρκία κατά την τρίτη δεκαετία της ζωής τους έχουν μειωμένο προσδόκιμο ζωής από 5,6 έως 10,3 χρόνια. Το έτος 2019, οι πρόωροι θάνατοι εξαιτίας της παχυσαρκίας εκτιμήθηκαν στα 5 εκατομμύρια, με κύρια αιτία θανάτου σχετιζόμενη με την παχυσαρκία την καρδιαγγειακή νόσο, ακολουθούμενη από τη χρόνια νεφρική νόσο, τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) και διάφορους τύπους καρκίνου. Αν και αυτές οι παθήσεις αποτελούν τις πιο συχνές επιπλοκές της, η παχυσαρκία επηρεάζει επιπρόσθετα και σημαντικά την ψυχική υγεία, τη γενική ποιότητα ζωής, τη φυσική κατάσταση και τη σεξουαλική λειτουργία. Η κοινή πολυγονιδιακή παχυσαρκία προκύπτει από την υπερκατανάλωση πολύ γευστικών, ενεργειακά πυκνών τροφίμων

σε συνδυασμό με την αυξημένη καθιστική ζωή. Η αλληλεπίδραση αυτών των περιβαλλοντικών στοιχείων συνεισφέρει σημαντικά σε ένα θετικό ενεργειακό ισοζύγιο και στη συσσώρευση της περισσής ενέργειας στις αποθήκες σωματικού λίπους. Κρίσιμα, υπάρχει ένα ισχυρό γενετικό στοιχείο το οποίο καθορίζει την απόκριση του κάθε ατόμου σε αυτό το περιβάλλον που προωθεί την εξέλιξη της παχυσαρκίας. Σε ορισμένα άτομα, το υπερβολικό σωματικό λίπος συσσωρεύεται κυρίως στον ενδοκοιλιακό λιπώδη ιστό και μπορεί επίσης να διεισδύσει σε άλλα σπλαχνικά όργανα, ενισχύοντας τον καρδιομεταβολικό κίνδυνο. Ο λιπώδης ιστός είναι κάτι περισσότερο από μια αποθήκη περίσσειας ενέργειας, καθώς είναι ένα ενεργό ενδοκρινικό και παρακρινικό όργανο που εκκρίνει μυριάδες ορμόνες, αδιποκίνες και φλεγμονώδεις κυτταροκίνες που έχουν βασικούς ρόλους στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης, της ανοσοαπόκρισης και της φλεγμονής. Στην παχυσαρκία, ο λιπώδης ιστός απορυθμίζεται, πυροδοτώντας μία αλληλουχία προφλεγμονωδών βημάτων, οδηγώντας στη συστηματική αντίσταση στην ινσουλίνη και έτσι τελικά προκαλώντας την απορρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων. Αυτή η απορρύθμιση προκαλεί βλάβες στα όργανα όπως οι αρτηρίες, η καρδιά, το ήπαρ, οι σκελετικοί μύες και το πάγκρεας, περαιτέρω συμβάλλοντας σε συστηματικές ορμονικές, μεταβολικές και οργανικές αλλοιώσεις. Η παρουσία τέτοιων ανεπιθύ-

Hellenic Medical Review | 31

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

μητων ενεργειών που σχετίζονται με την παχυσαρκία συσχετίζεται με το μέγεθος του υπερβολικού σωματικού βάρους και την κατανομή του. Οι περισσότερες από τις βλαβερές συνέπειες της παχυσαρκίας μπορούν να μετριαστούν, να αντιστραφούν, ή να προληφθούν με τη μείωση του σωματικού βάρους. Ωστόσο, αυτό αποδεικνύεται σε μία μεγάλη πρόκληση, καθώς η απώλεια βάρους ενεργοποιεί πολλούς κεντρικούς και περιφερειακούς αντισταθμιστικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των πολύπλοκων και επίμονων ορμονικών και μεταβολικών προσαρμογών στα σήματα πείνας και κορεσμού, που αντιτίθενται στη μείωση του βάρους και ευνοούν την ανάκτηση του. Επιπλέον, μικρές αυξήσεις στο σωματικό βάρος γίνονται μόνιμες σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα. Η πολύπλοκη παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας και η σημαντική επίδρασή της στην υγεία, την καθιστούν περισσότερο μία χρόνια πάθηση παρά έναν ακόμα παράγοντα κινδύνου. Ωστόσο, η παχυσαρκία δεν είναι ακόμη αναγνωρισμένη παγκοσμίως ως τη χρόνια και προοδευτική ασθένεια που στην πραγματικότητα είναι. Δυστυχώς, τα άτομα με παχυσαρκία στιγματίζονται επίμονα καθώς η παχυσαρκία θεωρείται ως επιλογή τρόπου ζωής ενός ατόμου από το ευρύτερο κοινό και σε κάποιες περιπτώσεις από ορισμένους επαγγελματίες υγείας. Ως εκ τούτου, πολύ συχνά η παχυσαρκία δεν αντιμετωπίζεται θεραπευτικά.

Η πολύπλοκη παθοφυσιολογία της παχυσαρκίας και η σημαντική επίδρασή της στην υγεία, την καθιστούν περισσότερο μία χρόνια πάθηση παρά έναν ακόμα παράγοντα κινδύνου. Ωστόσο, η παχυσαρκία δεν είναι ακόμη αναγνωρισμένη παγκοσμίως ως μια χρόνια και προοδευτική ασθένεια 32 | Hellenic Medical Review

Παρόμοια με άλλες χρόνιες παθήσεις, η παχυσαρκία απαιτεί θεραπευτικές παρεμβάσεις και την υιοθέτηση κατάλληλων μακροπρόθεσμων υγιεινοδιαιτητικών και φαρμακευτικών στρατηγικών. Χρησιμοποιώντας ως βασική πηγή το άρθρο του M. Blüher και των συνεργατών του που δημοσιεύτηκε πολύ πρόσφατα (Αύγουστος 2023) στο επιστημονικό περιοδικό ‘Diabetes, Obesity and Metabolism’, θα εστιάσουμε στις μέχρι τώρα διαθέσιμες φαρμακευτικές παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, καθώς και στις νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις του πεδίου.

Φαρμακευτική διαχείριση της παχυσαρκίας ΔΙΑΘΈΣΙΜΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΈΣ ΕΠΙΛΟΓΈΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΏΛΕΙΑ ΒΆΡΟΥΣ Επί του παρόντος πέντε φαρμακευτικοί παράγοντες είναι διαθέσιμοι για τη χρόνια διαχείριση βάρους των ενήλικων ατόμων στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ) ή/και στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Μεταξύ αυτών είναι η ορλιστάτη (orlistat), η φαιντερμίνη (phentermine)/τοπιραμάτη (topiramate) παρατεταμένης αποδέσμευσης (ΠΑ), η ναλτρεξόνη (naltrexone) ΠΑ/βουπροπιόνη (bupropion) ΠΑ και οι αγωνιστές του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (glucagon like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs) λιραγλουτίδη (liraglutide) και σεμαγλουτίδη (semaglutide) (Πίνακας 1). Για τη θεραπεία σπάνιων μονογονιδιακών παχυσαρκιών, ο αγωνιστής του υποδοχέα της μελανοκορτίνης-4 (melanocortin-4 receptor, MC4R) σετμελανοτίδη (setmelanotide) ενδείκνυται σε ενήλικα άτομα και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω. Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχουν ως αποτέλεσμα την κλινικά σημαντική μείωση βάρους. Η συνεχής χρήση της ορλιστάτης, της σεμαγλουτίδης και των συνδυαστικών σκευασμάτων της φαιντερμίνης/τοπιραμάτης ΠΑ και της βουπροπιόνης ΠΑ/ ναλτρεξόνης ΠΑ συνιστάται μόνο όταν η απώλεια βάρους είναι της τάξης του

τουλάχιστον 5% στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας (ή τουλάχιστον 4% στις 16 εβδομάδες χρήσης για τη λιραγλουτίδη) και μπορεί να συνεχιστεί εφόσον η θεραπεία παρέχει όφελος και δεν συμβαίνουν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα. Προφανώς, ο συνδυασμός άσκησης και φαρμακευτικής θεραπείας μειώνει τους παράγοντες κινδύνου σε άτομα με παχυσαρκία και έτσι αυξάνει τη γενική τους υγεία και ποιότητα ζωής. Επιπλέον, ο συνδυασμός φυσικής δραστηριότητας και φαρμακευτικής αγωγής κατά της πα-

χυσαρκίας αποτρέπει αποτελεσματικά την επανάκτηση βάρους. Η φυσική δραστηριότητα θεωρείται απαραίτητη προϋπόθεση για τη συνταγογράφηση φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας, κάτι που αντικατοπτρίζεται στις ρυθμιστικές εγκρίσεις των φαρμακευτικών παραγόντων που συνοψίζονται στις ακόλουθες ενότητες. Συγκεκριμένα, οι οδηγίες/ρυθμιστικές εγκρίσεις ορίζουν ότι αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες πρέπει να χρησιμοποιούνται ως επικουρική θεραπεία στις υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις.

Πίνακας 1. Επί του παρόντος διαθέσιμοι, εγκεκριμένοι φαρμακευτικοί παράγοντες για τη χρόνια διαχείριση βάρους σε ενήλικα άτομα Όνομα φαρμακευτικού παράγοντα (εμπορική ονομασία σκευάσματος)

Φαρμακολογική ταξινόμηση

Τυπική δόση συντήρησης για ενήλικα άτομα, οδός χορήγησης

Υπό καθεστώς εγκεκριμένου φαρμάκου (έτος έγκρισης)

Προσαρμοσμένηa μέση απώλεια βάρους από την έναρξη θεραπείας, % b

Ορλιστάτη (Xenical, Alli)

Αναστολέας των γαστρικών και παγκρεατικών λιπασών

60 mg (χωρίς συνταγογράφηση), 120 mg (με συνταγή ιατρού) 3 φορές ημερησίως, εκ του στόματος

ΗΠΑ (1999), Ευρωπαϊκή Ένωση (1998)

3,1 (με τη δόση των 120 mg 3 φορές ημερησίως)

Φαιντερμίνη/τοπιραμάτη ΠΑ (Qsymia)

Συμπαθομιμητική αμίνη/ αντιεπιληπτικό

7,5 mg/46 mgc μία φορά ημερησίως, εκ του στόματος

ΗΠΑ0 (2012)

8,6 - 9,3 (με την ημερήσια δόση των 15 mg/92 mg)

Βουπροπριόνη ΠΑ / ναλτρεξόνη ΠΑ (Contrave, Mysimba)

Αντικαταθλιπτικό/ ανταγωνιστής των οπιοειδών

180 mg/16 mg mgd 2 φορές ημερησίως, εκ του στόματος

ΗΠΑ (2014), Ευρωπαϊκή Ένωση (2015)

4,8 - 5,2 (με την ημερήσια δόση των 360 mg/32 mg)

Αγωνιστής του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1

3 mg μία φορά ημερησίως, υποδόρια

ΗΠΑ (2014), Ευρωπαϊκή Ένωση (2015)

5,4 (1 έτος θεραπείας), 4,4 (3 έτη θεραπείας)

Αγωνιστής του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1

2,4 mg μία φορά εβδομαδιαίως, υποδόρια

ΗΠΑ (2020), Ευρωπαϊκή Ένωση (2021)

12,4

Αγωνιστής υποδοχέα μελανοκορτίνης-4

3 mge μία φορά ημερησίως, υποδόρια

ΗΠΑ (2020), Ευρωπαϊκή Ένωση (2021)

10f

Λιραγλουτίδη (Saxenda)

Σεμαγλουτίδη (Wegovy)

Σετμελανοτίδη (Imcivree)

Μείον της απώλειας βάρους που προκύπτει με χρήση του εικονικού φαρμάκου. Αποτελέσματα στα πλαίσια ταυτόχρονων υγιεινοδιαιτητικών προσαρμογών. c Συνιστώμενη δόση, με μέγιστη συνιστώμενη δόση τα 15 mg/92 mg. d Η τυπική δόση μπορεί να αυξηθεί έως τα 360 mg/32 mg μία φορά ημερησίως. e Συνιστώμενη δόση για ενήλικα άτομα και παιδιά έως ηλικίας ≥6 ετών. Η συνιστώμενη δόση έναρξης θεραπείας για ενήλικα άτομα και παιδιά ≥12 ετών είναι τα 2 mg και για παιδιά μεταξύ 6-12 ετών είναι το 1 mg, μία φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες. f Το ποσοστό αυτό ήταν εύρημα μελετών μονού σκέλους δίχως την ύπαρξη συγκριτικού σκέλους με εικονικό φάρμακο και αφορά το 80% των συμμετεχόντων με ανεπάρκεια προοπιομελανοκορτίνης και 45% αυτών με ανεπάρκεια του υποδοχέα της λεπτίνης περίπου μετά από 1 χρόνο θεραπείας. a b

Hellenic Medical Review | 33

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Εικόνα 1. Μέση αλλαγή στο σωματικό βάρος (εκφρασμένη επί τοις εκατό), όπως έχει δημοσιευτεί στις κύριες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ και μελέτες επέκτασης/συντήρησης των εγκεκριμένων (FDA) φαρμακευτικών θεραπειών κατά της παχυσαρκίας. Μελέτες ανά θεραπεία: ορλιστάτη – μελέτη XENDOS (1ο έτος και 4ο έτος), φαιντερμίνη/τοπιραμάτη – μελέτες CONQUER και SEQUEL, βουπροπριόνη/ναλτρεξόνη – μελέτες COR-I και COR-II, λιραγλουτίδη – μελέτες SCALE Obesity, SCALE Obesity and Prediabetes (επέκτασης), SCALE (συντήρησης), σεμαγλουτίδη – μελέτες STEP-1 και STEP-4. *Η μέση αλλαγή σωματικού βάρους στην ομάδα της ορλιστάτης εκφράζεται σε kg σωματικού βάρους και όχι σε ποσοστό (διακεκομμένο ραβδόγραμμα).

ΟΡΛΙΣΤΆΤΗ Η ορλιστάτη έχει λάβει έγκριση στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ για τη χρόνια διαχείριση βάρους στα ενήλικα άτομα, ενώ μόνο στις ΗΠΑ έχει εγκριθεί για χρήση σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω. Είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της γαστρικής και παγκρεατικής λιπάσης και δρα τοπικά στον αυλό του εντέρου μέσω της μείωσης της απορρόφησης του λίπους κατά περίπου 30%, μειώνοντας έτσι τη θερμιδική πρόσληψη. Η ορλιστάτη σχετίζεται με μέτρια απώλεια βάρους. Μετά από ένα έτος θεραπείας με ορλιστάτη σε συνδυασμό με χαμηλή σε λιπαρά διατροφή, η μέση απώλεια βάρους, προσαρμοσμένη μείον αυτής που παρατηρήθηκε για το εικονικό φάρμακο, ήταν 3,4 κιλά (3,1 % του αρχικού βάρους). Η κλινικά σημαντική (≥5%) απώλεια σωματικού βάρους με ορλιστάτη κυμαινόταν από 35% έως 73%. Στην 4-ετή μελέτη XENDOS, η θεραπεία με ορλιστάτη οδήγησε σε προσαρμοσμένη (για το

34 | Hellenic Medical Review

εικονικό φάρμακο) απώλεια βάρους 2,8 kg (2,4% του αρχικού βάρους). Ωστόσο, αυτή η μέτρια μείωση βάρους μεταφράστηκε σε 37,3% μείωση του κινδύνου για διαβήτη. ΦΑΙΝΤΕΡΜΊΝΗ/ΤΟΠΙΡΑΜΆΤΗ Η φαιντερμίνη έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ για τη βραχυπρόθεσμη (έως 12 εβδομάδες) διαχείριση της παχυσαρκίας. Είναι ένα συμπαθομιμητικό ανάλογο αμφεταμίνης που καταστέλλει την όρεξη μέσω της δράσης της ως αγωνιστής της σεροτονίνης, της νορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε συνεργιστικό συνδυασμό με την τοπιραμάτη, ένα αντισπασμωδικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων και τους πονοκεφάλους ημικρανίας, το ανορεκτικό αποτέλεσμα της φαιντερμίνης ενισχύεται περαιτέρω. Στις δύο μεγάλες δοκιμές CONQUER και EQUIP που διήρκησαν μέχρι ένα έτος, η μέση προσαρμο-

σμένη μείωση βάρους που αποδόθηκε στον θεραπευτικό συνδυασμό κυμαινόταν από 8,6% έως 9,3% με τη δόση των 15 mg φαιντερμίνης/92 mg τοπιραμάτης σε συνδυασμό με την υιοθέτηση ενός τρόπου ζωής χαμηλής έντασης από άποψη φυσικής άσκησης. Σε αυτές τις μελέτες, το 67% έως 70% των συμμετεχόντων που έλαβαν τη δόση των 15 mg φαιντερμίνης/92 mg τοπιραμάτης έχασαν τουλάχιστον το 5% του αρχικού σωματικού βάρους τους συγκριτικά με το 17,3% και 21%, αντίστοιχα, των συμμετεχόντων που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (P<0,0001). Η μελέτη SEQUEL, η οποία ήταν μια μελέτη επέκτασης της CONQUER, επιβεβαίωσε τη διατηρούμενη αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της φαιντερμίνης/τοπιραμάτης, παρατηρώντας προσαρμοσμένη απώλεια βάρους 8,7% σε σύνολο 108 εβδομάδων. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης της εξέλιξης του διαβήτη στην ομάδα των 15 mg/92 mg (0,9%) έναντι αυτής του εικονικού φαρμάκου (3,7%), καθώς και χαμηλότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τη μελέτη CONQUER. ΒΟΥΠΡΟΠΡΙΌΝΗ/ΝΑΛΤΡΕΞΌΝΗ Η θεραπεία συνδυασμού με βουπροπιόνη και ναλτρεξόνη βασίζεται στην αρχή ενός συνεργιστικού συνδυασμού δύο κεντρικά δραστικών φαρμακευτικών παραγόντων, οι οποίοι είχαν ήδη εγκριθεί και οι οποίοι, λαμβανόμενοι χωριστά, οδηγούν σε μέτρια απώλεια βάρους. Η βουπροπιόνη είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της μονοπολικής κατάθλιψης, της εποχιακής συναισθηματικής διαταραχής και για χρήση κατά τη διακοπή του καπνίσματος, επηρεάζοντας φαρμακευτικά την κεντρική αντίληψη της ανταμοιβής. Είναι ένας μη εκλεκτικός αναστολέας των μεταφορέων της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης. Αντίστοιχα, η ναλτρεξόνη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων των οπιοειδών που χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία συνδρόμων εθισμού, συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής χρήσης αλκοόλ

και οπιοειδών. Με βάση μελέτες σε ζώα, η ανορεκτική επίδραση του θεραπευτικού συνδυασμού της βουπροπιόνης/ ναλτρεξόνης αποδίδεται στη διέγερση της έκκρισης προοπιομελανοκορτίνης (proopiomelanocortin, POMC) στον τοξοειδή πυρήνα του υποθάλαμου, με αποτέλεσμα τη μειωμένη επιθυμία για φαγητό, τον αυξημένο κορεσμό και εμμέσως την αυξημένη ενεργειακή δαπάνη. Το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών Contrave Obesity Research (COR) αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού βουπροπιόνης/ναλτρεξόνης. Στη δοκιμές COR-I50 και COR-II51, οι συμμετέχοντες έλαβαν μία ημερήσια δόση των 360 mg βουπροπιόνης/32 mg ναλτρεξόνης σε συνδυασμό με ήπια υποθερμιδική δίαιτα και άσκηση ή συμβουλές τροποποίησης του τρόπου ζωής, αντίστοιχα. Μετά από 1 έτος θεραπείας, ο συνδυασμός της βουπροπιόνης/ναλτρεξόνης προκάλεσε μια μέση προσαρμοσμένη (για το εικονικό φάρμακο) μείωση βάρους που κυμάνθηκε από 4,8% έως 5,2%. Συνολικά, 48% έως 50% των συμμετεχόντων που έλαβαν τον θεραπευτικό συνδυασμό έχασαν ≥5% του αρχικού σωματικού βάρους σε σύγκριση με το περίπου 17% της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο. Επιπρόσθετα, η προσθήκη 360 mg βουπροπιόνης/32 mg ναλτρεξόνης σε ένα πρόγραμμα εντατικής τροποποίησης συμπεριφοράς μελετήθηκε στη μελέτη COR Behavioural Modification, η οποία κατέδειξε την προσαρμοσμένη μείωση του σωματικού βάρους κατά 4,2%. ΛΙΡΑΓΛΟΥΤΊΔΗ Οι GLP-1RAs είναι καθιερωμένοι παράγοντες μείωσης της γλυκόζης με καρδιοπροστατευτική δράση σε άτομα με ΣΔΤ2. Εν τω μεταξύ, η λιραγλουτίδη και η σεμαγλουτίδη έχει αποδειχθεί ότι προάγουν την απώλεια βάρους σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα εν απουσία ΣΔΤ2. Η επίδραση απώλειας βάρους αυτής της κατηγορίας φαρμάκων επιτυγχάνεται με τη μίμηση του γλυκανόμορφου πεπτιδίου-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), η οποία ρυθμίζει την όρεξη και την πρόσληψη

Hellenic Medical Review | 35

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

τροφής στον εγκέφαλο και καθυστερεί τη γαστρική κένωση. Και τα δύο φάρμακα έχουν εγκριθεί στις ΗΠΑ και την Ευρώπη για τη διαχείριση της παχυσαρκίας σε ενήλικα άτομα ως συμπληρωματικό μέτρο αντιμετώπισης της πάθησης, σε συνδυασμό με τη μείωση της θερμιδικής πρόσληψης και την αυξημένη σωματική δραστηριότητα. Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA) και o Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (European Medicines Agency, EMA) έχουν επίσης εγκρίνει τη λιραγλουτίδη για τη θεραπεία παιδιών ηλικίας 12 ετών και άνω με παχυσαρκία. Η θεραπεία με λιραγλουτίδη έχει αποδειχθεί ότι ωφελεί τα ασθενή άτομα με παχυσαρκία που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο MC4R. Ωστόσο, η λιραγλουτίδη δεν έχει εγκριθεί για αυτή την ένδειξη. Το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών SCALE αποτέλεσε τη βάση για την έγκριση της λιραγλουτίδης, στη δόση των 3,0 mg, για τη διαχείριση του σωματικού βάρους. Στις μελέτες του προγράμματος παρατηρήθηκε σημαντική απώλεια βάρους (προσαρμοσμένη μείον αυτής του εικονικού φαρμάκου), της τάξης του 5,4% στο 1 έτος και 4,4% στα 3 έτη θεραπείας με τη δόση των 3,0 mg της λιραγλουτίδης σε συνδυασμό με αλλαγές στον τρόπο ζωής (συμβουλευτική ή μείωση θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα,

Ο συνδυασμός άσκησης και φαρμακευτικής θεραπείας μειώνει τους παράγοντες κινδύνου σε άτομα με παχυσαρκία και έτσι αυξάνει τη γενική τους υγεία και ποιότητα ζωής. Επιπλέον, ο παραπάνω συνδυασμός αποτρέπει αποτελεσματικά την επανάκτηση βάρους 36 | Hellenic Medical Review

αντίστοιχα). Κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας, η λιραγλουτίδη οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους κατά ≥5% στο 63,2% των ατόμων της ομάδας ενεργού θεραπείας συγκριτικά με το 27,1% των ατόμων της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Από αυτή την ομάδα ασθενών, περίπου το 60% παρουσίαζε προδιαβήτη. Σε αυτά τα άτομα, η θεραπεία της λιραγλουτίδης παρατάθηκε για επιπλέον 2 χρόνια για να καθοριστεί η επίδραση της στη μείωση του κινδύνου εξέλιξης σε ΣΔΤ2. Πράγματι, λιγότερες περιπτώσεις εξέλιξης του ΣΔΤ2 διαγνώστηκαν στην ομάδα που έλαβε λιραγλουτίδη (1,8%) από ότι στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (6,2%) κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Η επίδραση της λιραγλουτίδης στην απώλεια βάρους ήταν λιγότερο έντονη σε δύο περαιτέρω δοκιμές του προγράμματος SCALE με παρακολούθηση 1 έτους. Στη δοκιμή SCALE Diabetes, η προσαρμοσμένη απώλεια βάρους ήταν 3,9% σε άτομα με ΣΔΤ2, και στη δοκιμή SCALE IBT, η λιραγλουτίδη, στη δόση των 3,0 mg και σε συνδυασμό με εντατική συμπεριφορική θεραπεία, οδήγησε σε προσαρμοσμένη απώλεια βάρους της τάξης του 3,4%. Τέλος, η παρατεταμένη απώλεια βάρους με λιραγλουτίδη (δόση 3,0 mg) αξιολογήθηκε στη δοκιμή SCALE Maintenance. Πριν από την τυχαιοποίηση της θεραπείας, οι συμμετέχοντες έχασαν επιτυχώς ≥5% του αρχικού σωματικού βάρους μέσω του θερμιδικού περιορισμού. Αυτό το αποτέλεσμα στην απώλεια βάρους όχι μόνο διατηρήθηκε αλλά ενισχύθηκε περαιτέρω από τη λιραγλουτίδη, με αποτέλεσμα τη μέση προσαρμοσμένη συνολική απώλεια βάρους του 12,2% σε ένα χρόνο (6,1% ήταν η μέση απώλεια βάρους για τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Επιπλέον, τα συμμετέχοντα άτομα στην ομάδα θεραπείας με λιραγλουτίδη ήταν πιο πιθανό να διατηρήσουν την αρχική απώλεια βάρους της τάξης του ≥5% (81%), αλλά και πιο πιθανό να χάσουν επιπλέον ≥5% του βάρους που είχαν κατά την τυχαιοποίηση της μελέτης (51%), σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (49% και 22%, αντίστοιχα).

ΣΕΜΑΓΛΟΥΤΊΔΗ Παρόμοια με τη λιραγλουτίδη, η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του υποδοχέα GLP-1, το οποίο εγκρίθηκε ως θεραπεία για τον ΣΔΤ2 με τη δυνατότητα να παρέχει καρδιαγγειακή προστασία σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Τροποποιήσεις στο μόριο της σεμαγλουτίδης παρατείνουν τον χρόνο ημιζωής του μορίου και το προστατεύουν από την αποικοδομητική δράση του ενζύμου της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4. Στην υψηλότερη δόση των 2,4 mg, η σεμαγλουτίδη έχει εγκριθεί για χρήση στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ ως η πρώτη εβδομαδιαίως χορηγούμενη ενέσιμη θεραπεία στα πλαίσια της χρόνιας διαχείρισης βάρους σε ενήλικα άτομα. Πρόσφατα, ο FDA ενέκρινε τη σεμαγλουτίδη στη δόση των 2,4 mg με ένδειξη τη θεραπεία της παχυσαρκίας σε έφηβα άτομα ηλικίας 12 ετών και άνω. Μεταξύ των επί του παρόντος εγκεκριμένων παραγόντων κατά της παχυσαρκίας (Πίνακας 1), η σεμαγλουτίδη (2,4 mg) είναι ο πιο δραστικός, σχετιζόμενη με μέση προσαρμοσμένη (για το εικονικό φάρμακο) απώλεια σωματικού βάρους της τάξης του 12,4% στο 1 έτος θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητά της σεμαγλουτίδης έχει δοκιμαστεί ως ένα συμπληρωματικό μέσο στις υγιεινοδιαιτικές παρεμβάσεις στο πλαίσιο του ολοκληρωμένου προγράμματος κλινικών δοκιμών STEP, που περιλαμβάνει συνολικά 18 δοκιμές. Ο πυρήνας του προγράμματος STEP αποτελείται από οκτώ διεθνείς (STEP 1-5, STEP 8-10) και τρεις περιφερειακές (STEP 6-7, STEP 11) μελέτες, ενώ πρόσθετες δοκιμές επικεντρώνονται στη διαχείριση βάρους σε έφηβα άτομα (δοκιμή STEP TEENS) και/ή σε παιδιά (δοκιμή STEP Young), σε ασθενή άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης και χωρίς ή με σακχαρώδη διαβήτη (δοκιμές STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM), σε άτομα με παχυσαρκία χωρίς ΣΔΤ2 (δοκιμή STEP UP) και με ΣΔΤ2 (δοκιμή STEP UP T2D) με χορήγηση της πολύ υψηλής δόσης σεμαγλουτίδης (7,2 mg εβδομαδιαίως), καθώς και στην έκβαση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (δοκιμή SELECT). Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Μεταξύ των βασικών γνώσεων που αποκομίστηκαν από το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών STEP, η σημαντική απώλεια βά-

Hellenic Medical Review | 37

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

ρους είναι δυνατή με τη σεμαγλουτίδη (2,4 mg) σε ενήλικα (δοκιμή STEP 1) και έφηβα άτομα (STEP TEENS) με παχυσαρκία, ανεξάρτητα από το φυλετικό τους υπόβαθρο (STEP 6). Η συντριπτική πλειονότητα των ενηλίκων ατόμων που συμμετείχαν στο πρόγραμμα (μεταξύ 77% και 89%) πέτυχαν κλινικά σημαντική μείωση βάρους τουλάχιστον 5%. Αξιοσημείωτα, απώλεια βάρους του 20%, στόχος που μέχρι τότε ήταν εφικτός μόνο με βαριατρική χειρουργική, επιτεύχθηκε σχεδόν από το 1/3 των συμμετεχόντων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με λίγο περισσότερο από 1% αυτών που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Η μείωση βάρους σταθεροποιήθηκε μετά από περίπου 60 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκε μετά από >2 χρόνια θεραπείας (δοκιμή STEP 5). Ωστόσο, σε περιπτώσεις που η θεραπεία διεκόπη, το χαμένο βάρος ανακτήθηκε σταδιακά (δοκιμή STEP 4, επέκταση δοκιμής STEP 1), υπογραμμίζοντας την αναγκαιότητα συνεχιζόμενης φαρμακοθεραπείας κατά της παχυσαρκίας για παρατεταμένο όφελος. Η συμπερίληψη της εντατικής συμπεριφορικής θεραπείας (διατροφή μειωμένων θερμίδων, σωματική δραστηριότητα και ατομική εντατική συμβουλευτική) στην υψηλή δόση σεμαγλουτίδης απέτυχε να συμβάλλει σε σημαντική πρόσθετη απώλεια βάρους (δοκιμή STEP 3) πέρα από αυτή που επιτυγχάνεται με σεμαγλουτίδη και λιγότερο εντατική

Οι προβλέψεις είναι δυσοίωνες, μιας και εκτιμάται ότι μέχρι το έτος 2035 σχεδόν 2 δισεκατομμύρια άνθρωποι (ενήλικες, έφηβοι, και παιδιά), δηλαδή το 24% του παγκόσμιου πληθυσμού, θα ζουν με παχυσαρκία 38 | Hellenic Medical Review

παρέμβαση στον τρόπο ζωής (STEP 1). Σε άτομα με ΣΔΤ2, η αύξηση της δόσης της σεμαγλουτίδης από την εγκεκριμένη δόση του 1,0 mg σε 2,4 mg απέδωσε σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους και, σημαντικά, μόνο μία μικρή σταδιακή βελτίωση των γλυκαιμικών μεταβλητών (STEP 2). Τέλος, η υπεροχή της υψηλής δόσης σεμαγλουτίδης έναντι της ημερήσιας λιραγλουτίδης (o άλλος εγκεκριμένος GLP-1RA για τη διαχείριση της παχυσαρκίας), επιβεβαιώθηκε σε μια δοκιμή που συνέκρινε τα δύο φάρμακα απευθείας (STEP 8). ΣΕΤΜΕΛΑΝΟΤΊΔΗ Το «ορφανό φάρμακο» σετμελανοτίδη είναι μια άλλη πρόσφατη προσθήκη στη λίστα των εγκεκριμένων φαρμάκων για τη χρόνια διαχείριση βάρους σε ενήλικα άτομα και παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω. Είναι ένα εξαιρετικά εκλεκτικός αγωνιστής του MC4R ο οποίος ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας που προκύπτει από διαταραχές ανεπάρκειας στο μονοπάτι MC4R. Αυτές περιλαμβάνουν την ανεπάρκεια της POMC, την ανεπάρκεια της πρωτεΐνης PCSK1 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 1) ή την ανεπάρκεια του υποδοχέα της λεπτίνης (leptin receptor, LEPR). Τα άτομα με αυτές τις σπάνιες γενετικές αλλοιώσεις αναπτύσσουν σοβαρή πρώιμη παχυσαρκία λόγω ανεπαρκούς ενεργειακής ομοιόστασης. H σετμελανοτίδη αντιμετωπίζει την υποκείμενη υπερφαγία και τους συγκεκριμένους μοριακούς μηχανισμούς αυτών των σπάνιων γενετικών παθήσεων, με την ενεργοποίηση του MC4R με αποτέλεσμα την καταστολή της πείνας, τον αυξημένο κορεσμό και την ενίσχυση της ενεργειακής δαπάνης. Δεδομένης της σπανιότητας αυτών των τριών συνδρόμων, η σετμελανοτίδη εγκρίθηκε χωρίς να έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, αλλά βάσει δεδομένων μελετών που απέδειξαν τη σημαντική μείωση του σωματικού βάρους με σετμελανοτίδη. Η ρυθμιστική έγκριση της σετμελανοτί-

Πίνακας 2. Το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών STEP για τη σεμαγλουτίδη και τα αποτελέσματά του

Δοκιμή

STEP 1 STEP 2

STEP 3

STEP 4

STEP 5

STEP 6

STEP 8

STEP TEENS

Στόχος δοκιμής

Αριθμός συμμετεχόντων ατόμων

Μακροχρόνια διαχείριση βάρους Διαχείριση βάρους σε Ασιατικούς πληθυσμούς Διαχείριση βάρους συγκριτικά με λιραγλουτίδη Διαχείριση βάρους σε έφηβα άτομαc

Ποσοστό συμμετεχόντων με απώλεια βάρους ≥5% από την αρχή της θεραπείας, % (σεμαγλουτίδη 2,4 mg έναντι παράγοντα σύγκρισης)

Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες)

Υπό σύγκριση παράγοντας

Εικονικό φάρμακο -14,9 έναντι -2,4

86,4 έναντι 31,5

Σεμαγλουτίδη (1,0 mg) ή εικονικό φάρμακο

68,8 έναντι 57,1 έναντι 28,5

Εικονικό φάρμακο -16,0 έναντι -5,7

86,6 έναντι 47,6

803

Αρχικά 20 εβδομάδες με σεμαγλουτίδη -7,9 έναντι +6,9a (2,4 mg) και μετά 48 εβδομάδες με εικονικό φάρμακο

88,7 έναντι 47,6b

304

104

Εικονικό φάρμακο -15,2 έναντι -2,6

77,1 έναντι 34,4

401

Σεμαγλουτίδη (1,7 mg) ή εικονικό φάρμακο

-13,2 έναντι -9,6 έναντι -2,1

82,9 έναντι 72,4 έναντι 21,0

338

Λιραγλουτίδη (3,0 mg) ή εικονικό φάρμακο

-15,8 έναντι -6,4 έναντι -1,9

87,2 έναντι 58,1 έναντι 29,5

201

Εικονικό φάρμακο -16,1 έναντι +0,6d

Διαχείριση 1.961 βάρους Διαχείριση βάρους σε άτομα 1.210 με ΣΔΤ2 Διαχείριση βάρους με εντατική 611 συμπεριφορική θεραπεία Διατηρημένη διαχείριση βάρους

Μέση απώλεια βάρους από την αρχή της θεραπείας, % (σεμαγλουτίδη 2,4 mg έναντι παράγοντα σύγκρισης)

-9,6 έναντι -7,0 έναντι -3,4

73 έναντι 18

Αφορά την αλλαγή στο σωματικό βάρος από την 20η μέχρι την 68η εβδομάδα (μετά δηλαδή από την αρχική φάση χορήγησης σεμαγλουτίδης για 20 εβδομάδες). Η συνολική απώλεια βάρους στην ομάδα της σεμαγλουτίδης ήταν 17,4% έναντι 5,0% για το εικονικό φάρμακο. b Ποσοστά των συμμετεχόντων ατόμων που πέτυχαν απώλεια βάρους ≥5% από την αρχή (Εβδομάδα 0) έως την 68η εβδομάδα με συνεχόμενη σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου. c 12 έως <18 ετών με δείκτη μάζας σώματος ≥ του 95ου εκατοστημορίου, ή ≥ του 85ου εκατοστημορίου με τη ταυτόχρονη παρουσία μίας πάθησης που σχετίζεται με το αυξημένο βάρος. d Αλλαγή επί του δείκτη μάζας σώματος. a

δης βασίζεται σε δύο μελέτες διάρκειας ενός έτους σε 21 ασθενή άτομα με σοβαρή παχυσαρκία που προκαλείται από ανεπάρκεια είτε των POMC/PCKS1 ή του LEPR. Περίπου στο 1 έτος της θεραπείας με σετμελανοτίδη, το 80% των συμμετεχόντων ατόμων με ανεπάρκεια των POMC/PCSK1 και το 45% αυτών με ανεπάρκεια του LEPR, πέτυχε απώλεια βάρους της τάξης του τουλάχιστον 10%. Αξιολογήσεις του αισθήματος της πείνας

πραγματοποιήθηκαν σε συμμετέχοντα άτομα 12 ετών και άνω, με το αίσθημα της πείνας να μειώνεται σημαντικά, κατά 27,1% στη δοκιμή POMC και κατά 43,7% στη δοκιμή LEPR, ωστόσο με μεγάλη διακύμανση μεταξύ των συμμετεχόντων ατόμων. Στην υψηλή της δόση, η σετμελανοτίδη σε συνδυασμό με τη βελτίωση των σχετικών καρδιομεταβολικών παραμέτρων οδήγησε σε απώλεια βάρους της τάξης του 15%.

Hellenic Medical Review | 39

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Είναι αξιοσημείωτο ότι η σετμελανοτίδη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και τον έλεγχο της πείνας μόνο σε ασθενή άτομα με αποδεδειγμένη παθογόνο παραλλαγή των γονιδίων POMC, PCSK1 ή LEPR, η οποία έχει επιβεβαιωθεί με γενετικό έλεγχο. Επιπλέον, η μακροχρόνια θεραπεία με τον παράγοντα είναι απαραίτητη, καθώς η σετμελανοτίδη αντιμετωπίζει τα συμπτώματα αλλά όχι την υποκείμενη γενετική αιτία της νόσου. Αν και η σετμελανοτίδη περιορίζεται στη θεραπεία μιας

H απώλεια βάρους ενεργοποιεί πολλούς κεντρικούς και περιφερειακούς αντισταθμιστικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών και μεταβολικών προσαρμογών στα σήματα πείνας και κορεσμού, που αντιτίθενται στη μείωση του βάρους και ευνοούν την ανάκτηση του 40 | Hellenic Medical Review

μειοψηφίας ασθενών με μονογονιδιακή παχυσαρκία, είναι μια σημαντική προσθήκη στο οπλοστάσιο των φαρμακευτικών παραγόντων για τη διαχείριση του βάρους.

Φαρμακευτικές επιλογές του (άμεσου) μέλλοντος Μέχρι την έγκριση της σεμαγλουτίδης για τη διαχείριση της παχυσαρκίας, οι συμβατικές φαρμακοθεραπείες παρείχαν μία μέτρια και παροδική απώλεια βάρους έως και 10,9% από το αρχικό σωματικό βάρος. Η σεμαγλουτίδη επιτυγχάνει μέση μείωση βάρους κατά 14,9%, προσφέροντας σημαντικά οφέλη όταν πρόκειται για επιπλοκές που σχετίζονται με το βάρος. Ωστόσο, οι δοσοεξαρτώμενες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίζουν την αποτελεσματικότητα των GLP-1RAs και αποτρέπουν την περαιτέρω αύξηση της δόσης που ενδέχεται να οδηγήσει σε πρόσθετη απώλεια βάρους. Από την άλλη, οι σύγχρονες χειρουργικές προσεγγίσεις έχουν ως αποτέλεσμα σημαντική και διαρκή απώλεια βάρους κατά περίπου 30% στο 1 έτος, αναδεικνύοντας ένα χάσμα μεταξύ της απώλειας βάρους που επιτυγχάνεται με τις τρέχουσες διαθέσιμες φαρμακοθεραπείες και τη χειρουργική διαχείριση της παχυσαρκίας. Η γεφύρωση

Εικόνα 2. Επιτυγχανόμενη απώλεια βάρους (%) με τις διάφορες διαθέσιμες φαρμακευτικές και χειρουργικές θεραπείες κατά της παχυσαρκίας στο 1 έτος από την έναρξη/πραγματοποίηση της θεραπείας.

αυτού του χάσματος και η μείωση του σωματικού βάρους κατά περισσότερο από 20% αντιπροσωπεύει ένα άτυπο σημείο αναφοράς για τις αναδυόμενες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας που βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο της κλινικής ανάπτυξής τους (Εικόνα 1). Μεταξύ αυτών, η τιρζεπατίδη (tirzepatide) είναι ο παράγοντας που υπόσχεται περαιτέρω διαφοροποίηση της διαχείρισης της παχυσαρκίας στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον. Η τιρζεπατίδη είναι ένα συνθετικό γραμμικό πεπτίδιο που βασίζεται στην αλληλουχία του εγγενούς εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (glucosedependent insulinotropic polypeptide, GIP), η οποία έχει διπλή αγωνιστική δραστικότητα στα μονοπάτια GIP και GLP-1. Τόσο το GIP όσο και το GLP-1 είναι ορμόνες ινκρετίνης που παράγονται από το έντερο, οι οποίες ενορχηστρώνουν τη μεταγευματική γλυκόζη και των μεταβολισμό των λιπιδίων. Η τιρζεπατίδη αναπτύχθηκε για να καθοριστεί εάν το GIP θα μπορούσε να ενισχύσει την επίδραση των GLP-1Ras στη μείωσης της γλυκόζης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη, κάτι που μελετήθηκε εκτενώς στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών SURPASS σε ενήλικα άτομα με ΣΔΤ2.

Οι πέντε δοκιμές SURPASS αξιολόγησαν τις δόσεις των 5, 10 και 15 mg της τιρζεπατίδης, χορηγούμενες μία φορά την εβδομάδα, είτε ως μονοθεραπεία είτε ως πρόσθετη θεραπεία σε άλλα φάρμακα για τον σακχαρώδη διαβήτη, και συνέκριναν την αποτελεσματικότητά της με εικονικό φάρμακο, σεμαγλουτίδη του 1,0 mg και δύο ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης. Σε όλες τις δοκιμές, η υψηλότερη δόση τιρζεπατίδης μείωσε την HbA1c έως και 1,6% περισσότερο από το εικονικό φάρμακο. Ως αποτέλεσμα αυτών των κλινικών ευρημάτων, το 2022, ο FDA και ο EMA ενέκριναν την τιρζεπατίδη ως παράγοντα μείωσης της γλυκόζης, χορηγούμενη υποδόρια μία φορά την εβδομάδα, σε ενήλικα άτομα με ΣΔΤ2 σε συνδυασμό με υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις (δίαιτα και άσκηση). Εκτός από τον ισχυρό γλυκαιμικό έλεγχο, η θεραπεία με την τιρζεπατίδη επέδειξε εμφανή και κλινικά σημαντική επίδραση στο σωματικό βάρος με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, με τη μέση προσαρμοσμένη (για το εικονικό φάρμακο) απώλεια βάρους να κυμαίνεται στο 7,0%, 8,6% και 10,9% με τις δόσεις των 5, 10 και 15 mg, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τιρζεπατίδης σε ενήλικα άτομα με παχυ-

Hellenic Medical Review | 41

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

Κύρια πηγή: • Blüher M, et al. New insights into the treatment of obesity. Diabetes Obes Metab. August 2023. Επιπρόσθετες πηγές: • Global Obesity Observatory. Data for Greece, 2019. Διαθέσιμο διαδικτυακά. • UNICEF. “UNICEF and Greek Government sign National Action Plan against Childhood Obesity”. Μάρτιος 2023. Διαθέσιμο διαδικτυακά. • Chakhtoura M, et al. Pharmacotherapy of obesity: an update on the available medications and drugs under investigation. EClinicalMedicine. March 2023.

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

σαρκία εν απουσία σακχαρώδους διαβήτη αξιολογείται επί του παρόντος στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών SURMOUNT, το οποίο αποτελείται από έξι διεθνείς και δύο περιφερειακές δοκιμές (Πίνακας 3). Μέχρι σήμερα, τα ευρήματα μίας μόνο μελέτης, της SURMOUNT-1, έχουν δημοσιευτεί. Σε αυτή τη δοκιμή, διερευνήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τιρζεπατίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε περισσότερα από 2.500 ενήλικα άτομα με παχυσαρκία ή σε άτομα με υπερβολικό βάρος συν τουλάχιστον μία επιπλοκή που σχετίζεται με το βάρος, εξαιρουμένων των τεστ διαβήτη. Στις 72 εβδομάδες, η εβδομαδιαία δόση τιρζεπατίδης των 5 mg, 10 mg ή 15 mg οδήγησε σε σημαντική μέση απώλεια βάρους της τάξης του 15,0%, 19,5% και 20,9%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 3,1% με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με υγιεινοδιαιτικές παρεμβάσεις. Επιτεύχθηκε κλινικά σημαντική απώλεια βάρους ≥5%, από το 85%, το 89% και το 91% των συμμετεχόντων ατόμων που έλαβε κάθε μία από τις τρεις δόσεις της τιρζεπατίδης (5 mg, 10 mg ή 15 mg, αντίστοιχα), αποτελέσματα που είναι ανώτερα από αυτό του εικονικού φαρμάκου (35%).

Η τιρζεπατίδη είναι η πρώτη από τις πολλαπλές θεραπείες επόμενης γενιάς για τη διαχείριση της παχυσαρκίας που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη, με πολλές από αυτές να βασίζονται στην αγωνιστική δράση έναντι του υποδοχέα του GLP-1. Κάποιες καινοτόμες θεραπείες βασίζονται στη χρήση συνδυασμών πεπτιδίων που δρουν συμπληρωματικά, έχοντας ως βασικό άξονα δράσης το μονοπάτι GLP-1. Αυτοί οι παράγοντες υπόσχονται περαιτέρω διαφοροποίηση των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών και θα μπορούσαν να είναι στη διάθεσή μας στο άμεσο μέλλον. Με την υιοθέτηση μίας πολυτροπικής θεραπευτικής προσέγγισης με δύο ή περισσότερα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας, τα άτομα που πάσχουν από παχυσαρκία ενδέχεται στο μέλλον να μπορούν να επιτύχουν απώλεια βάρους της τάξης του 25% ή ακόμα και 30%, κάτι που προηγουμένως ήταν εφικτό μόνο με τη βαριατρική χειρουργική. Κατά αυτόν τον τρόπο, θεραπεύοντας την παχυσαρκία, θα είναι εφικτή η αντιμετώπιση της βασικής αιτίας ενός ολόκληρου φάσματος «παθήσεων παχυσαρκίας» και η επίτευξη του απώτερου στόχου της αποτελεσματικής διαχείρισης βάρους και της βελτίωσης της υγείας για πολλούς συνανθρώπους μας.

Πίνακας 3. Πρόγραμμα κλινικών δοκιμών SURMOUNT Δοκιμή

Στόχος μελέτης

SURMOUNT-1

Διαχείριση βάρους Διαχείριση βάρους σε άτομα με ΣΔΤ2 Διαχείριση βάρους σε συνδυασμό με εντατική συμπεριφορική θεραπεία

SURMOUNT-2 SURMOUNT-3

SURMOUNT-4

SURMOUNT-J SURMOUNT-CN SURMOUNT-MMO

SUMMIT

Διατηρημένη διαχείριση βάρους Διαχείριση βάρους σε Ιαπωνικούς πληθυσμούς Διαχείριση βάρους σε Κινέζικους πληθυσμούς Διαχείριση βάρους με καρδιαγγειακά αποτελέσματα Διαχείριση βάρους σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης

42 | Hellenic Medical Review

Αριθμός συμμετεχόντων ατόμων 2.539

Διάρκεια θεραπείας

Υπό σύγκριση παράγοντας

72 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

900

72 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

800

72 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

750

88 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο για 52 εβδομάδες μετά από αρχική θεραπεία με τιρζεπατίδη για 36 εβδομάδες

261

72 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

210

52 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

15.000

5 έτη

Εικονικό φάρμακο

700

120 εβδομάδες

Εικονικό φάρμακο

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Γεώργιος Βοσβοτέκας: «Τα καινοτόμα φάρμακα πετυχαίνουν σε μεγαλύτερο ποσοστό πλήρη ύφεση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε σχέση με τα παλαιότερα» ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΒΆΣΩ ΚΑΤΈΡΟΥ

44 | Hellenic Medical Review

Ο επιπολασμός της ρευματοειδούς αρθρίτιδας στη χώρα μας αγγίζει περίπου το 0,75 %, το οποίο σημαίνει ότι περίπου ένας άνθρωπος στους 100 του γενικού πληθυσμού πάσχει από αυτό το νόσημα, τονίζει ο Γεώργιος Βοσβοτέκας, ρευματολόγος, υπεύθυνος Ρευματολογικού Τμήματος στη Euromedica Γενική Κλινική Θεσσαλονίκη. Και προσθέτει ότι παρότι δυστυχώς προς το παρόν δεν υπάρχουν κέντρα αναφοράς για ρευματολογικά νοσήματα σε δημόσια ή ιδιωτικά νοσοκομεία στη χώρα μας, υπάρχουν εξαιρετικές ρευματολογικές κλινικές σε πανεπιστημιακά νοσοκομεία με έμπειρο και εξειδικευμένο προσωπικό. Γεώργιος Βοσβοτέκας

Υπάρχουν επιδημιολογικά στοιχεία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στην Ελλάδα και εάν ναι, η συχνότητα εμφάνισης της είναι μεγαλύτερη στη χώρα μας από ό,τι σε άλλα κράτη της ΕΕ; Τα επίσημα επιδημιολογικά στοιχεία είναι αυτά που προκύπτουν από μελέτες της Ελληνικής Ρευματολογικής Εταιρείας. Ο επιπολασμός της νόσου στη χώρα μας αγγίζει περίπου το 0,75 % το οποίο σημαίνει ότι περίπου ένας άνθρωπος στους 100 του γενικού πληθυσμού πάσχει από ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ο επιπολασμός της νόσου στη χώρα μας συμβαδίζει με αυτό των υπολοίπων κρατών της ευρωπαϊκής ένωσης. Τι προσδοκούν οι ασθενείς από μια θεραπεία για την ρευματοειδή αρθρίτιδα και τι προσφέρουν τα καινοτόμα φάρμακα; Αυτό που προσδοκούν οι ασθενείς από τη θεραπεία είναι μία καθημερινότητα η οποία να μοιάζει όσον το δυνατόν περισσότερο στη φυσιολογική. Από τις θεραπείες προσδοκούν να μην πονούν, να μην έχουν κόπωση, να μην οδηγούνται σε καταστροφή των αρθρώσεων και κατά συνέπεια σε αναπηρία, να έχουν μια φυσιολογική, κοινωνική ζωή. Τα καινοτόμα φάρμακα πετυχαίνουν σε μεγαλύτερο ποσοστό πλήρη ύφεση της νόσου

σε σχέση με τα παλαιότερα και επομένως καλύπτουν ένα μεγάλο μέρος της θεραπευτικής ανάγκης των ασθενών.

Υπάρχουν ελπίδες για ίαση της νόσου στο μέλλον και τι θα έπρεπε να επιτευχθεί για να συμβεί κάτι τέτοιο; Η ρευματοειδής αρθρίτιδα θεωρείται ένα χρόνιο αυτοάνοσο διά βίου νόσημα. Προς το παρόν δεν έχουμε ισχυρές ενδείξεις οι οποίες να υποστηρίζουν ελπίδες για πλήρη ίαση της νόσου. Πώς και πού εκπαιδεύονται οι ρευματολόγοι στη χώρα μας; Η ρευματολογία εδώ και τουλάχιστον τέσσερις δεκαετίες αποτελεί μια ανεξάρτητη ειδικότητα επίσημα αναγνωρισμένη, τόσο από το ελληνικό κράτος όσο και από

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα θεωρείται ένα χρόνιο αυτοάνοσο διά βίου νόσημα. Προς το παρόν δεν έχουμε ισχυρές ενδείξεις οι οποίες να υποστηρίζουν ελπίδες για πλήρη ίαση της νόσου. Hellenic Medical Review | 45

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

όμως εξαιρετικές ρευματολογικές κλινικές σε πανεπιστημιακά νοσοκομεία με έμπειρο και εξειδικευμένο προσωπικό. Οι ασθενείς μπορούν να ενημερωθούν με μεγάλη ακρίβεια από τους συλλόγους των ρευματοπαθών οι οποίοι και είναι απολύτως αξιόπιστοι και έγκυροι.

Στην περιφέρεια της Μακεδονίας όπου και δραστηριοποιείστε επαγγελματικά καλύπτονται κατά τη γνώμη σας οι ανάγκες των ασθενών με ρευματικά νοσήματα; Δυστυχώς, στην περιφέρεια της Μακεδονίας κατά την προσωπική μου άποψη υπάρχει μεγάλο θεραπευτικό κενό, το οποίο και μελλοντικά θα πρέπει να καλυφθεί με διάφορες ενέργειες από πλευράς του κράτους. τα υπόλοιπα κράτη της Eυρωπαϊκής Ένωσης. Η διάρκεια εκπαίδευση των ρευματολόγων διαρκεί έξι έτη και η εκπαίδευση διενεργείται σε διάφορα κέντρα ανά την ελληνική επικράτεια (Αθήνα, Θεσσαλονίκη, Πάτρα, Ηράκλειο, Λάρισα, Ιωάννινα, Αλεξανδρούπολη). Υπάρχουν κέντρα αναφοράς για ρευματολογικά νοσήματα σε δημόσια η ιδιωτικά νοσοκομεία στη χώρα μας και εάν ναι ποια είναι αυτά; Πως μπορούν να ενημερωθούν οι ασθενείς για αυτά; Δυστυχώς προς το παρόν δεν υπάρχουν κέντρα αναφοράς για ρευματολογικά νοσήματα σε δημόσια ή ιδιωτικά νοσοκομεία στη χώρα μας. Υπάρχουν

Η ρευματολογία εδώ και τουλάχιστον τέσσερις δεκαετίες αποτελεί μια ανεξάρτητη ειδικότητα επίσημα αναγνωρισμένη, τόσο από το ελληνικό κράτος όσο και από τα υπόλοιπα κράτη της Eυρωπαϊκής Ένωσης 46 | Hellenic Medical Review

Υπάρχει κάποια χώρα στην ΕΕ που θα μπορούσε να αποτελέσει πρότυπο όσον αφορά τη διαχείριση των ρευματολογικών νοσημάτων; Δεν θα έλεγα ότι υπάρχει κάποια χώρα πρότυπο στην Ευρωπαϊκή Ένωση όσον αφορά τη διαχείριση των ρευματικών παθήσεων απλά θα τόνιζα ότι ο τρόπος διαχείρισης των ρευματοπαθών στις σκανδιναβικές χώρες θα μπορούσε να αποτελέσει ένα παράδειγμα προς μίμηση που θα μπορούσε στην πορεία να μετεξελιχθεί. Σε πρόσφατη συνέντευξη τύπου για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα αναφέρατε χαρακτηριστικά ότι «Δεν θεραπεύουν μόνο τα φάρμακα, αλλά και η σχέση ασθενούς γιατρού». Είναι μια άποψη που τουλάχιστον μέχρι πρόσφατα δεν ακουγόταν και πολύ συχνά, τουλάχιστον από γιατρούς. Ποια θα πρέπει να είναι κατά τη γνώμη σας η σχέση ασθενούς γιατρού; Η σχέση ασθενούς γιατρού θα πρέπει να είναι μια ισότιμη σχέση η οποία θα πρέπει να χαρακτηρίζεται από αμοιβαίο σεβασμό, εκτίμηση και κυρίως εμπιστοσύνη. Ο ασθενής θα λαμβάνει πλήρη ενημέρωση για την κλινική του κατάσταση από τον θεράποντα ιατρό και θα προχωρούν από κοινού στη λήψη της θεραπευτικής απόφασης.

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

Ανασκόπηση: Μικροβιακή αντοχή AΠΌ ΤΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΉ ΟΜΆΔΑ ΤΟΥ HELLENIC MEDICAL REVIEW

48 | Hellenic Medical Review

Μικροβιακή αντοχή είναι η ιδιαίτερη ικανότητα των μικροοργανισμών να επιβιώνουν και να αναπτύσσονται, παρά την έκθεσή τους σε αντιμικροβιακές ουσίες που στόχο έχουν να σκοτώνουν τους εν λόγω μικροοργανισμούς ή να αναστέλλουν την ανάπτυξή τους. Η μικροβιακή αντοχή ευθύνεται για μεγάλο αριθμό θανάτων κάθε χρόνο σε παγκόσμιο επίπεδο, με αποτέλεσμα να καθίσταται μια σοβαρή και επείγουσα παγκόσμια απειλή για τη δημόσια υγεία.

Βασικά στοιχεία για τη μικροβιακή αντοχή

⊲ Η μικροβιακή αντοχή (antimicrobial resistance) είναι μια παγκόσμια απειλή για την υγεία και την ανάπτυξη. Απαιτεί επείγουσα πολυτομεακή δράση προκειμένου να επιτευχθούν οι Στόχοι της Βιώσιμης Ανάπτυξης (Sustainable Development Goals) του Οργανισμού των Ηνωμένων Εθνών (ΟΗΕ). ⊲ Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΫ) έχει δηλώσει ότι η μικροβιακή αντοχή είναι μία από τις 10 κορυφαίες παγκόσμιες απειλές για τη δημόσια υγεία που αντιμετωπίζει η ανθρωπότητα. ⊲ Η μη ορθολογική και η υπερβολική χρήση αντιμικροβιακών ουσιών είναι οι κύριοι συντελεστές της ανάπτυξης ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων. ⊲ Η έλλειψη καθαρού νερού και αποχέτευσης και η ανεπάρκεια στην πρόληψη και τον έλεγχο των λοιμώξεων προάγουν την εξάπλωση μικροβίων, μερικά από τα οποία μπορεί να είναι ανθεκτικά στην αντιμικροβιακή θεραπεία. ⊲ Τ ο κόστος της μικροβιακής αντοχής για την οικονομία είναι σημαντικό. Εκτός από τον θάνατο και την αναπηρία, η παρατεταμένη ασθένεια έχει ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη παραμονή στο νοσοκομείο, την ανάγκη για ακριβότερα φάρμακα και τις αυξημένες οικονομικές προκλήσεις των ατόμων που νοσούν με ανθεκτικά μικρόβια. ⊲ Χωρίς την ύπαρξη αποτελεσματικών αντιμικροβιακών, η επιτυχία της σύγχρονης ιατρικής στη θεραπεία των λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που συμβαίνουν κατά τις μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις και στη χημειοθεραπεία του καρκίνου, θα ήταν αμφίβολη.

Η μικροβιακή αντοχή εμφανίζεται όταν μικροοργανισμοί όπως βακτήρια, μύκητες, παράσιτα και ιοί αναπτύσσουν την ικανότητα να νικούν τα φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για να τους θανατώνουν. Αυτό σημαίνει ότι τα αντιβιοτικά, τα αντιικά, τα αντιμυκητιασικά και τα αντιπαρασιτικά φάρμακα δεν καταφέρνουν να εξαλείψουν τους μικροοργανισμούς και αυτοί συνεχίζουν να αναπτύσσονται. Οι ανθεκτικές λοιμώξεις μπορεί να είναι δύσκολο, και μερικές φορές αδύνατο, να αντιμετωπιστούν. Αυτό το γεγονός καθιστά τη μικροβιακή αντοχή μια επείγουσα παγκόσμια απειλή για τη δημόσια υγεία και οι αριθμοί επιβεβαιώνουν την κρισιμότητα της κατάστασης: το έτος 2019, τουλάχιστον 1,27 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν παγκοσμίως εξαιτίας της μικροβιακής αντοχής και επιπλέον σχεδόν 5 εκατομμύρια θάνατοι σχετίστηκαν με αυτή. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ), κάθε χρόνο συμβαίνουν περισσότερες από 2,8 εκατομμύρια λοιμώξεις οι οποίες είναι ανθεκτικές στα αντιμικροβιακά, και ως αποτέλεσμα αυτών, περισσότεροι από 35.000 άνθρωποι πεθαίνουν. Εάν προστεθούν σε αυτούς τους αριθμούς και οι περιπτώσεις λοιμώξεων με το βακτήριο Clostridioides difficile, το οποίο δεν είναι τυπικά ανθεκτικό αλλά μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα διάρροια η οποία σχετίζεται με τη χρήση των αντιμικροβιακών, ο απολογισμός όλων των ανθεκτικών μικροβιακών απειλών στις ΗΠΑ υπερβαίνει τις 3 εκατομμύρια λοιμώξεις και τους 48.000 θανάτους. Hellenic Medical Review | 49

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

Σχήμα 1. Οποιοδήποτε αντιβιοτικό μπορεί να οδηγήσει στη μικροβιακή ανθεκτικότητα. Αν και τα αντιβιοτικά σκοτώνουν τα μικρόβια, όπως τα βακτήρια και τους μύκητες, κάποια ανθεκτικά στα αντιβιοτικά μικρόβια επιβιώνουν ένεκα κάποιων χαρακτηριστικών που μπορούν να κληρονομηθούν από γενιά σε γενιά ή να μεταφερθούν απευθείας από μικρόβιο σε μικρόβιο ως κινητά γενετικά στοιχεία μέσω των διαδικασιών της μεταγωγής, της σύζευξης ή του μετασχηματισμού.

Η μικροβιακή αντοχή έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει τους ανθρώπους σε οποιοδήποτε στάδιο της ζωής τους, καθώς και τις βιομηχανίες υγείας, κτηνιατρικής και γεωργίας. Αυτοί οι λόγοι καθιστούν τη μικροβιακή αντοχή ένα από τα πιο επείγοντα προβλήματα δημόσιας υγείας στον κόσμο. Τα βακτήρια και οι μύκητες δεν χρειάζεται να είναι ανθεκτικά σε κάθε αντιβιοτικό ή αντιμυκητιακό για να είναι επικίνδυνα. Η αντοχή ακόμη και 50 | Hellenic Medical Review

σε ένα αντιβιοτικό μπορεί να σημαίνει σοβαρά προβλήματα. Για παράδειγμα: ⊲ Ο ι ανθεκτικές στα αντιμικροβιακά λοιμώξεις που απαιτούν τη χρήση θεραπειών δεύτερης και τρίτης γραμμής μπορούν να βλάψουν τα νοσούντα άτομα προκαλώντας σοβαρές παρενέργειες, όπως ανεπάρκεια οργάνων, και παρατείνοντας τη φροντίδα και την ανάρρωσή τους, μερικές φορές για μήνες.

⊲ Πολλές ιατρικές πρόοδοι εξαρτώνται από την ικανότητα καταπολέμησης λοιμώξεων χρησιμοποιώντας αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένων αντικαταστάσεων αρθρώσεων, μεταμοσχεύσεων οργάνων, αντικαρκινικών θεραπειών και θεραπειών χρόνιων ασθενειών όπως ο διαβήτης, το άσθμα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. ⊲ Σ ε ορισμένες περιπτώσεις, δεν υπάρχουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές για τις ανθεκτικές λοιμώξεις.

Γιατί η μικροβιακή αντοχή αποτελεί παγκόσμια ανησυχία; Η εμφάνιση και η εξάπλωση ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων που έχουν αποκτήσει νέους μηχανισμούς ανθεκτικότητας, οδηγώντας σε μικροβιακή αντοχή, αποτελεί μια συνεχή απειλή στην ικανότητα θεραπείας των κοινών λοιμώξεων. Ιδιαίτερα ανησυχητική είναι η ταχεία παγκόσμια εξάπλωση πολυανθεκτικών και πανανθεκτικών βακτηρίων (γνωστά και ως «υπερβακτήρια») που προκαλούν λοιμώξεις που δεν αντιμετωπίζονται με υπάρχοντα αντιμικροβιακά φάρμακα, όπως τα αντιβιοτικά. Δυστυχώς, ο αριθμός των υπό ανάπτυξη νέων αντιμικροβιακών δεν αφήνει χώρο για αισιοδοξία, μιας και το 2019 ο ΠΟΫ εντόπισε 32 αντιβιοτικά σε κλινική ανάπτυξη που αντιμετωπίζουν τα παθογόνα προτεραιότητας του καταλόγου του ΠΟΫ, από τα οποία μόνο έξι ταξινομήθηκαν ως καινοτόμα. Επιπλέον, μείζον ζήτημα παραμένει η έλλειψη πρόσβασης σε ποιοτικά αντιμικροβιακά, ενώ οι ελλείψεις αντιβιοτικών επηρεάζουν χώρες όλων των επιπέδων ανάπτυξης και ιδιαίτερα τα συστήματα υγείας. Τα αντιβιοτικά γίνονται ολοένα και πιο αναποτελεσματικά καθώς η ανθεκτικότητα στα φάρμακα εξαπλώνεται παγκοσμίως, οδηγώντας σε δυσκολότερη θεραπεία λοιμώξεων και θάνατο των ασθενών. Απαιτούνται επειγόντως νέα αντιβακτηριδιακά φάρμακα – για παράδειγμα, για

τη θεραπεία ανθεκτικών στην καρβαπενέμη (carbapenem) αρνητικών κατά Gram βακτηριακών λοιμώξεων, όπως προσδιορίζονται στον κατάλογο παθογόνων προτεραιότητας του ΠΟΫ. Ωστόσο, εάν ο τρόπος χρήσης των αντιβιοτικών δεν αλλάξει άμεσα, τα νέα αντιβιοτικά θα έχουν την ίδια μοίρα με τα σημερινά και θα καταστούν σύντομα αναποτελεσματικά. Το κόστος της μικροβιακής αντοχής για τις εθνικές οικονομίες και τα συστήματα υγείας τους είναι σημαντικό καθώς επηρεάζει την παραγωγικότητα των ασθενών ή των φροντιστών τους μέσω της παρατεταμένης παραμονής στο νοσοκομείο και της ανάγκης για πιο δαπανηρή και εντατική θεραπεία. Χωρίς αποτελεσματικά εργαλεία για την πρόληψη και επαρκή θεραπεία λοιμώξεων ανθεκτικών στα φάρμακα και βελτιωμένη πρόσβαση σε υπάρχοντα και νέα αντιμικροβιακά διασφαλισμένης ποιότητας, ο αριθμός των ατόμων για τα οποία η θεραπεία αποτυγχάνει ή που πεθαίνουν από λοιμώξεις θα αυξηθεί. Οι ιατρικές διαδικασίες, όπως οι χειρουργικές επεμβάσεις συμπεριλαμβανομένων καισαρικών τομών ή αντικαταστάσεων ισχίου, χημειοθεραπείας καρκίνου και μεταμόσχευσης οργάνων, θα γίνουν πιο επικίνδυνες.

Ιδιαίτερα ανησυχητική είναι η ταχεία παγκόσμια εξάπλωση πολυανθεκτικών και πανανθεκτικών βακτηρίων (τα οποία είναι γνωστά και ως «υπερβακτήρια»). Αυτά προκαλούν λοιμώξεις, πολλές εκ των οποίων σοβαρές, οι οποίες δεν αντιμετωπίζονται με τα υπάρχοντα αντιμικροβιακά φάρμακα, όπως τα αντιβιοτικά. Hellenic Medical Review | 51

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

Σχήμα 2. Σχηματική απεικόνιση των μηχανισμών ανθεκτικότητας που τα μικρόβια επιστρατεύονται για να επιβιώσουν της μικροβιοκτόνου δράσης των αντιβιοτικών. Μόνο τα μικρόβια, και όχι οι άνθρωποι, μπορούν να αναπτύξουν ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά.

Τι επιταχύνει την εμφάνιση και εξάπλωση της μικροβιακής αντοχής; Η μικροβιακή αντοχή εμφανίζεται φυσικά με την πάροδο του χρόνου, συνήθως μέσω γενετικών μεταλλαγών. Οι ανθεκτικοί στα αντιμικροβιακά φάρμακα ορ52 | Hellenic Medical Review

γανισμοί βρίσκονται σε ανθρώπους, ζώα, τρόφιμα, φυτά και στο περιβάλλον (στο νερό, το έδαφος και τον αέρα). Μπορούν να εξαπλωθούν από άτομο σε άτομο ή μεταξύ ανθρώπων και ζώων, μεταξύ άλλων μέσω τροφίμων ζωικής προέλευσης. Οι κύριοι παράγοντες που «καθοδηγούν» την ανάπτυξη της μικροβιακής αντοχής περιλαμβάνουν:

⊲ την κακή και υπερβολική χρήση αντιμικροβιακών ⊲ την έλλειψη πρόσβασης σε καθαρό νερό (για ανθρώπους και ζώα) και εγκαταστάσεις υγιεινής καθώς και την γενικότερη έλλειψη υγιεινής ⊲ την αναποτελεσματική πρόληψη και τον ελλιπή έλεγχο λοιμώξεων και ασθενειών σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης και αγροκτήματα ⊲ τ ην φτωχή πρόσβαση σε ποιοτικά, οικονομικά προσιτά φάρμακα, εμβόλια και διαγνωστικά ⊲ την έλλειψη συνειδητοποίησης και γνώσης της σοβαρότητας του θέματος της μικροβιακής αντοχής, και ⊲ τ ην ελλιπή επιβολή της νομοθεσίας. Από την ανακάλυψη της πενικιλίνης πριν από περισσότερο από 90 χρόνια, τα μικρόβια συνεχίζουν να αναπτύσσουν νέους μηχανισμούς ανθεκτικότητας ενάντια ακόμα και στα πιο ισχυρά φάρμακα. Ενώ η ανάπτυξη των αντιβιοτικών φαρμάκων έχει επιβραδυνθεί, δεν ισχύει το ίδιο για τη μικροβιακή αντοχή. Ο ακόλουθος πίνακας (Πίνακας 2) δείχνει την ταχύτητα της εξάπλωσης σημαντικών τύπων ανθεκτικότητας κατόπιν της έγκρισης και κυκλοφορίας νέων αντιβιοτικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αντιμυκητιασικών.

Πίνακας 1. Οι μηχανισμοί ανθεκτικότητας με παραδείγματα μικροβίων που τους χρησιμοποιούν. Μηχανισμός ανθεκτικότητας

Παράδειγμα

Περιορισμός της εισόδου του αντιβιοτικού

Τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια έχουν μία εξωτερική μεμβράνη που τα προστατεύει από το περιβάλλον τους. Αυτά τα βακτήρια μπορούν να χρησιμοποιούν αυτή τη μεμβράνη ώστε να αποτρέπουν επιλεκτικά την είσοδο των αντιβιοτικών.

Απομάκρυνση του αντιβιοτικού ή του αντιμυκητιασικού

Κάποια βακτήρια Pseudomonas aeruginosa μπορούν να παράγουν αντλίες που απομακρύνουν διαφορετικά σημαντικά αντιβιοτικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των φθοροκινολονών, των β-λακταμών, της χλωραμφαινικόλης και της τριμεθοπρίμης. Κάποια είδη του γένους Candida παράγουν αντλίες που απομακρύνουν τα αντιμυκητιασικά των αζολών, όπως τη φλουκοναζόλη.

Αλλαγή ή καταστροφή του αντιβιοτικού

Τα βακτήρια Klebsiella pneumoniae παράγουν ένζυμα που λέγονται καρβαπενεμάσες, οι οποίες αποικοδομούν τις καρβαπενέμες και τις περισσότερες β-λακτάμες.

Αλλαγή του στόχου του αντιβιοτικού ή του αντιμυκητιασικού

Τα βακτήρια Escherichia coli που φέρουν το γονίδιο mcr1 μπορούν να προσθέσουν ένα μόριο στο εξωτερικό του κυτταρικού τοιχώματός τους, ώστε η κολιστίνη να μη μπορεί να προσδεθεί σε αυτό. Ο μύκητας Aspergillus fumigatus φέρει μεταλλαγές στο γονίδιο cyp1A ώστε οι τριαζόλες να μην μπορούν να προσδεθούν στην πρωτεΐνη-στόχο.

Αποφυγή της δράσης του αντιβιοτικού

Κάποια βακτήρια Staphylococcus aureus μπορούν να αποφύγουν τη δράση της τριμεθοπρίμης.

Πίνακας 2. Επιλεγμένα παραδείγματα αντιβιοτικών και μικροβίων που ανέπτυξαν ανθεκτικότητα απέναντι σε αυτά. Αντιβιοτικό υπό έγκριση ή κυκλοφορία

Έτος κυκλοφορίας

Ανιχνευμένο μικρόβιο ανθεκτικό στο συγκεκριμένο αντιβιοτικό

Έτος εντοπισμού του ανθεκτικού μικροβίου

Πενικιλλίνη

1941

Staphylococcus aureus

1942

Streptococcus pneumoniae

1967

Neisseria gonorrhoeae

1976

Enterococcus faecium

1988

Staphylococcus aureus

2002

Βανκομυκίνη

1958

Αμφοτερικίνη Β

1959

Candida auris

2016

Μεθικιλλίνη

1960

Staphylococcus aureus

1960

Κεφαλοσπορίνες ευρέος φάσματος

1980 (κεφοταξίμη)

Escherichia coli

1983

Αζιθρομυκίνη

1980

Neisseria gonorrhoeae

2011

Ιμιπενέμη

1985

Klebsiella pneumoniae

1996

Σιπροφλοξασίνη

1987

Neisseria gonorrhoeae

2007

Φλουκοναζόλη

1990 (έγκριση από τον FDA)

Candida spp.

1988

Κασποφουνγκίνη

2001

Candida spp.

2004

Δαπτομυκίνη

2003

Staphylococcus aureus

2004

Κεφταζιδίμη-αβιβακτάμη

2015

Klebsiella pneumoniae

2015

Hellenic Medical Review | 53

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

Εικόνα 3. Οι τρόποι ανάπτυξης και εξάπλωσης της μικροβιακής αντοχής.

Η παρούσα κατάσταση της μικροβιακής αντοχής σε παγκόσμιο επίπεδο ανά κατηγορία μικροοργανισμών ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ ΑΝΤΟΧΉ ΤΩΝ ΒΑΚΤΗΡΊΩΝ Υψηλά ποσοστά ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά έχουν παρατηρηθεί παγκοσμίως κατά τη θεραπεία κοινών βακτηριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομέ54 | Hellenic Medical Review

νων των ουρολοιμώξεων, της σήψης, των σεξουαλικά μεταδιδόμενων λοιμώξεων και ορισμένων μορφών διάρροιας, υποδεικνύοντας ότι εξαντλούνται τα αποτελεσματικά αντιβιοτικά. Για παράδειγμα, το ποσοστό αντοχής στη σιπροφλοξασίνη (ciprofloxacin), ένα αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, κυμαίνεται από 8,4% έως 92,9% για το βακτήριο Escherichia coli και από 4,1% έως 79,4% για το βακτήριο Klebsiella pneumoniae σε χώρες που αναφέρουν

τα δεδομένα τους στο σύστημα επιτήρησης της μικροβιακής αντοχής GLASS (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) που έθεσε σε λειτουργία ο ΠΟΫ τον Οκτώβριο του 2015. Τα βακτήρια K. pneumoniae είναι κοινά εντερικά βακτήρια που μπορούν να προκαλέσουν απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. Η ανθεκτικότητα του K. pneumoniae στην θεραπεία τελευταίας λύσης (αντιβιοτικά καρβαπενέμης) έχει εξαπλωθεί σε όλες τις περιοχές του κόσμου. Τα βακτήρια K. pneumoniae αποτελούν μία κύρια αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων όπως είναι η πνευμονία, οι λοιμώξεις της κυκλοφορίας του αίματος και οι λοιμώξεις σε νεογέννητα και νοσούντα άτομα σε μονάδες εντατικής θεραπείας. Σε ορισμένες χώρες, τα αντιβιοτικά καρβαπενέμης δεν λειτουργούν πλέον σε περισσότερα από τα μισά νοσούντα άτομα που λαμβάνουν θεραπεία για λοιμώξεις από K. pneumoniae εξαιτίας της ανθεκτικότητας των βακτηρίων. Στο βακτήριο E. coli, η ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά φθοριοκινολόνης (fluocinolone), τα οποία χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, είναι ευρέως διαδεδομένη και υπάρχουν χώρες σε πολλές περιοχές του πλανήτη όπου αυτή η θεραπεία είναι πλέον αναποτελεσματική σε περισσότερα από τα μισά νοσούντα άτομα. H κολιστίνη (colistin) είναι η μόνη θεραπεία έσχατης λύσης για απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις που προκαλούνται από ανθεκτικά στην καρβαπενέμη βακτήρια της οικογένειας των Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, κα.). Ωστόσο, βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην κολιστίνη έχουν επίσης ανιχνευθεί σε αρκετές χώρες και περιοχές, προκαλώντας λοιμώξεις για τις οποίες δεν υπάρχει αποτελεσματική αντιβιοτική θεραπεία επί του παρόντος. Ένα άλλο βακτήριο, το Staphylococcus aureus είναι μέρος της χλωρίδας του δέρματός μας και αποτελεί επίσης μια κοινή αιτία λοιμώξεων τόσο στην κοινότητα όσο και σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης. Τα άτομα με λοιμώξεις από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη (methicillin) S. aureus έχουν 64% περισσότερες πιθα-

νότητες να πεθάνουν συγκριτικά με τα άτομα που νοσούν με λοιμώξεις βακτηρίων S. aureus που είναι ευαίσθητα στα φάρμακα. Το 2019, ένας νέος δείκτης μικροβιακής αντοχής συμπεριλήφθηκε στο πλαίσιο παρακολούθησης των Στόχων Βιώσιμης Ανάπτυξης του ΟΗΕ. Αυτός ο δείκτης παρακολουθεί τη συχνότητα των λοιμώξεων της κυκλοφορίας του αίματος λόγω δύο συγκεκριμένων παθογόνων που επιδεικνύουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα: του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη S. aureus και του ανθεκτικού στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς E. coli. Βάσει των δεδομένων που παρείχαν το 2019 στο σύστημα επιτήρησης GLASS 25 χώρες, εδάφη και περιοχές για το βακτήριο S. aureus και 49 χώρες για το βακτήριο E. coli, το διάμεσο ποσοστό που παρατηρήθηκε για το ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη S. aureus ήταν 12,11% (διατεταρτημοριακό εύρος 6,4–26,4) και για το ανθεκτικό στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς E. coli ήταν 36,0% (διατεταρτημοριακό εύρος 15,2–63,0). Επιπρόσθετα, η ευρεία ανθεκτικότητα σε πολύ μεταβλητά στελέχη του βακτηρίου Neisseria gonorrhoeae έχει θέσει σε κίνδυνο τη διαχείριση και τον έλεγχο της γονόρροιας. Η μικροβιακή αντοχή του N. gonorrhoeae έχει εμφανιστεί γρήγορα σε σουλφοναμίδες (sulfonamides), πενικιλίνες (penicillins), τετρακυκλίνες (tetracyclines), μακρολίδες (macrolides), φθοροκινολόνες (fluoroquinolones) και κεφαλοσπορίνες (cephalosporins) πρώιμων γενιών (πρώτης, δεύτερης). Επί του παρόντος, στις περισσότερες χώρες, η ενέσιμη κεφαλοσπορίνη εκτεταμένου φάσματος κεφτριαξόνη (ceftriaxone) είναι η μόνη εναπομείνασα εμπειρική μονοθεραπεία για τη γονόρροια.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ ΑΝΤΟΧΉ ΤΟΥ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΊΟΥ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΊΩΣΗΣ Τα στελέχη του μυκοβακτηριδίου Mycobacterium tuberculosis που είναι ανθεκτικά στα φάρμακα απειλούν την πρόοδο στην προσπάθεια περιορισμού της παγκόσμιας επιδημίας φυματίωσης. Hellenic Medical Review | 55

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις του ΠΟΫ, το 2018 εντοπίστηκαν παγκοσμίως περίπου μισό εκατομμύριο νέες περιπτώσεις φυματίωσης ανθεκτικής στη ριφαμπικίνη (rifampicin), εκ των οποίων η συντριπτική πλειονότητα παρουσίαζε φυματίωση ανθεκτική σε πολλά φάρμακα (πολυανθεκτική φυματίωση [multidrug resistant tuberculosis]), η οποία είναι μία μορφή φυματίωσης που είναι ανθεκτική στα δύο πιο ισχυρά αντιφυματικά φάρμακα. Μόνο το ένα τρίτο των περίπου μισού εκατομμυρίου ανθρώπων που παρουσίασαν μία από τις δύο προαναφερθείσες μορφές ανθεκτικής φυματίωσης το 2018 εντοπίστηκαν και αναφέρθηκαν. Η πολυανθεκτική φυματίωση απαιτεί σχήματα θεραπείας που είναι μεγαλύτερα σε διάρκεια, λιγότερο αποτελεσματικά και πολύ πιο ακριβά από αυτά για τη μη ανθεκτική φυματίωση, ενώ λιγότερο από το 60% όσων υποβάλλονται σε θεραπεία για τη πολυανθεκτική φυματίωση θεραπεύονται επιτυχώς. Το 2018, εκτιμάται ότι το 3,4% των νέων περιπτώσεων φυματίωσης και το 18% των περιπτώσεων που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία προηγουμένως παρουσίαζαν πολυανθεκτική ή ανθεκτική στη 56 | Hellenic Medical Review

ριφαμπικίνη φυματίωση. Κρίσιμα, η ανάπτυξη αντοχής του μυκοβακτηριδίου σε νέα φάρμακα φυματίωσης «έσχατης ανάγκης» αποτελεί μία σημαντική απειλή για τη θεραπεία της ανθεκτικής φυματίωσης.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ ΑΝΤΟΧΉ ΤΩΝ ΙΏΝ Η ανθεκτικότητα στα αντιικά φάρμακα αποτελεί μια αυξανόμενη ανησυχία για τους ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς ασθενών, όπου η συνεχιζόμενη αντιγραφή του ιού και η παρατεταμένη έκθεση στο φάρμακο οδηγούν στην επιλογή και ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών. Σήμερα, έχει αναπτυχθεί ανθεκτικότητα στα περισσότερα αντιικά, συμπεριλαμβανομένων και των αντιρετροϊκών φαρμάκων. Όλα τα αντιρετροϊκά φάρμακα, ακόμα και αυτά των νεότερων κατηγοριών, κινδυνεύουν να καταστούν μερικώς ή πλήρως ανενεργά λόγω της εμφάνισης του ανθεκτικού στα φάρμακα ιού HIV (drug resistant HIV). Η ανθεκτικότητα στα αντιρετροϊκά φάρμακα μπορεί να συμβεί με δύο τρόπους, είτε μέσω της εμφάνισης ανθεκτικότητας του ιού HIV σε άτομα που ήδη λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία είτε μέσω της μόλυνσης ενός ατόμου με στέλεχος του ιού HIV που είναι ήδη ανθεκτικός στα φάρμακα.

Σε ενήλικα άτομα που ξεκίνησαν θεραπεία πρώτης γραμμής, τα επίπεδα του ιού HIV που παρουσίαζε προϋπάρχουσα ανθεκτικότητα σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης πριν από την έναρξη θεραπείας (pretreatment drug-resistant HIV) ξεπέρασαν το 10% στην πλειονότητα των υπό παρακολούθηση χωρών στην Αφρική, την Ασία και τη Λατινική Αμερική. Ο επιπολασμός του ιού HIV με προϋπάρχουσα προθεραπευτική (πριν από την έναρξη θεραπείας) αντοχή στα βρέφη είναι ανησυχητικά υψηλός. Για παράδειγμα, στην υποσαχάρια Αφρική, πάνω από το 50% των βρεφών που διαγνώστηκαν πρόσφατα με μόλυνση HIV φέρουν έναν ιό που είναι ανθεκτικός στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης. Με βάση αυτά τα ευρήματα, οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες του ΠΟΫ για την αντιρετροϊκή θεραπεία συνιστούν πλέον την υιοθέτηση ενός νέου φαρμάκου, της ντολουτεγκραβίρης (dolutegravir), ως της προτιμώμενης θεραπείας πρώτης γραμμής για ενήλικα άτομα και παιδιά. Η χρήση αυτού του φαρμάκου είναι ιδιαίτερα επείγουσα για την αποτροπή των αρνητικών επιπτώσεων της αντοχής στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης. Τα αυξανόμενα επίπεδα αντοχής έχουν μεταξύ άλλων και σημαντικές οικονομικές επιπτώσεις, καθώς τα σχήματα δεύτερης και τρίτης γραμμής είναι πολύ πιο ακριβά από ότι τα φάρμακα πρώτης γραμμής. Επιτηρώντας την κατάσταση, το πρόγραμμα του ΠΟΫ για την φαρμακευτική αντοχή του ιού HIV παρακολουθεί τη μετάδοση του ιού και την εμφάνιση ανθεκτικότητας σε παλαιότερα και νεότερα αντιρετροϊκά φάρμακα σε όλο τον κόσμο.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ ΑΝΤΟΧΉ ΤΩΝ ΠΑΡΑΣΊΤΩΝ ΤΗΣ ΕΛΟΝΟΣΊΑΣ Η εμφάνιση παρασίτων που είναι ανθεκτικά στα φάρμακα αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες απειλές για τον έλεγχο της ελονοσίας και οδηγεί σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα από τη λοίμωξη με τα πρωτόζωα Plasmodium. Οι συνδυαστικές θεραπείες με βάση την αρτεμισινίνη (artemisinin) μαζί με

κάποιο άλλο φάρμακο είναι η συνιστώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής για τη μη επιπλεγμένη ελονοσία από το Plasmodium falciparum και αυτές χρησιμοποιούνται στις περισσότερες χώρες όπου η ελονοσία είναι ενδημική. Στην περιοχές του ΠΟΫ του Δυτικού Ειρηνικού και της Νοτιοανατολικής Ασίας, μερική αντοχή στην αρτεμισινίνη και αντοχή σε ορισμένα από τα συνδυαστικά φάρμακα έχουν επιβεβαιωθεί στην Καμπότζη, τη Λαϊκή Δημοκρατία του Λάος, τη Μιανμάρ, την Ταϊλάνδη και το Βιετνάμ μέσω μελετών που διεξήχθησαν μεταξύ 2001 και 2019. Αυτό το γεγονός καθιστά την επιλογή της σωστής θεραπείας πιο δύσκολη και απαιτεί στενή παρακολούθηση. Στην περιοχή της Ανατολικής Μεσογείου του ΠΟΫ, η αντοχή του P. falciparum στη σουλφαδοξίνη (sulfadoxine)-πυριμεθαμίνη (pyrimethamine) οδήγησε σε αποτυχίες του σχήματος αρτεσουνικού-σουλφαδοξίνης-πυριμεθαμίνης σε ορισμένες χώρες, καθιστώντας αναγκαία την αλλαγή σε άλλη συνδυαστική θεραπεία με βάση την αρτεμισινίνη. Στην Αφρική, πρόσφατα δημοσιεύθηκαν στοιχεία που δείχνουν την εμφάνιση μεταλλάξεων που συνδέονται με τη μερική ανθεκτικότητα στην αρτεμισινίνη στη Ρουάντα. Μέχρι στιγμής, οι συνδυαστικές θεραπείες με βάση την αρτεμισινίνη που έχουν δοκιμαστεί εξακολουθούν να επιφέρουν

Η ανθεκτικότητα στα αντιικά φάρμακα αποτελεί μια αυξανόμενη ανησυχία για όλους τους ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς ασθενών, όπου η συνεχιζόμενη αντιγραφή του ιού και η παρατεταμένη έκθεση στη φαρμακευτική αγωγή οδηγούν στην επιλογή και ανάπτυξη ιδιαίτερα ανθεκτικών στελεχών Hellenic Medical Review | 57

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

εξαιρετικά αποτελεσματικά. Ωστόσο, η περαιτέρω εξάπλωση της ανθεκτικότητας στην αρτεμισινίνη και των συνδυαστικών της φαρμάκων θα μπορούσε να αποτελέσει σημαντική πρόκληση για τη δημόσια υγεία και να θέσει σε κίνδυνο σημαντικά οφέλη που σχετίζονται με τον έλεγχο της ελονοσίας.

δυσκολότερη αντιμετώπιση μυκητιασικών λοιμώξεων, αποτυχίες θεραπείας, μεγαλύτερη παραμονή στο νοσοκομείο και πολύ πιο ακριβές θεραπευτικές επιλογές.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΉ ΑΝΤΟΧΉ ΣΤΟΥΣ ΜΎΚΗΤΕΣ

Η μικροβιακή αντοχή είναι ένα σύνθετο πρόβλημα που απαιτεί μια ενιαία πολυτομεακή προσέγγιση. Η προσέγγιση ‘One Health’ του ΠΟΫ συγκεντρώνει και κινητοποιεί πολλούς τομείς και ενδιαφερόμενους φορείς που ασχολούνται με την υγεία των ανθρώπων, χερσαίων και υδρόβιων ζώων και φυτών, την παραγωγή τροφίμων και ζωοτροφών και το περιβάλλον για να επικοινωνήσουν και να εργαστούν μαζί στον σχεδιασμό και την εφαρμογή προγραμμάτων, πολιτικών, νομοθεσίας και έρευνας για την επίτευξη καλύτερων αποτελεσμάτων δημόσιας υγείας. Παράλληλα, απαιτείται μεγαλύτερη καινοτομία και επενδύσεις στην επιχειρησιακή έρευνα και στην έρευνα και ανάπτυξη νέων αντιμικροβιακών φαρμάκων, εμβολίων και διαγνωστικών εργαλείων, ιδίως εκείνων που στοχεύουν τα κρίσιμα αρνητικά κατά

Ο επιπολασμός των ανθεκτικών στα φάρμακα μυκητιασικών λοιμώξεων αυξάνεται και κλονίζει περαιτέρω την ήδη δύσκολη θεραπευτική κατάσταση. Για πολλές μυκητιασικές λοιμώξεις υπάρχουν τρέχοντα ζητήματα θεραπευτικής αγωγής, όπως τοξικότητα, ειδικά για ασθενή άτομα με άλλες υποκείμενες λοιμώξεις (πχ., με HIV). Ο ανθεκτικός στα φάρμακα μύκητας Candida auris, μια από τις πιο κοινές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, είναι ήδη ευρέως διαδεδομένος με αυξανόμενη ανθεκτικότητα, σύμφωνα με τις αναφορές, στη φλουκοναζόλη (fluconazole), την αμφοτερικίνη Β (amphotericin Β) και τη βορικοναζόλη (voriconazole), καθώς και με αναδυόμενη αντοχή στην κασποφουνγκίνη (caspofungin). Αυτή η εξέλιξη οδηγεί σε

58 | Hellenic Medical Review

Συντονισμένες δράσεις κατά της μικροβιακής αντοχής

Gram βακτήρια όπως τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Enterobacteriaceae και το Acinetobacter baumannii. Η εκκίνηση των ταμείων ‘Antimicrobial Resistance Multi Partner Trust Fund’ και ‘Antimicrobial Resistance Action Fund’, του σχεδίου ‘Global Antibiotic Research & Development Partnership’, καθώς και άλλων δράσεων και ταμείων, θα μπορούσαν να καλύψουν ένα σημαντικό χρηματοδοτικό κενό, ενώ διάφορες κυβερνήσεις εφαρμόζουν πιλοτικά μοντέλα αποζημίωσης, όπως η Σουηδία, η Γερμανία, οι ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο. Άλλες παγκόσμιες/διεθνείς δράσεις που έχουν ως σκοπό την αντιμετώπιση της μικροβιακής ανθεκτικότητας περιλαμβάνουν: ⊲ τ ο Παγκόσμιο Σχέδιο Δράσης για τη μικροβιακή ανθεκτικότητα (Global Action Plan on Antimicrobial Resistance), σύμφωνα με το οποίο τα Έθνη δεσμεύτηκαν κατά τη διάρκεια της Παγκόσμιας Συνέλευσης Υγείας του 2015 για την ανάπτυξη και εφαρμογή πολυτομεακών εθνικών σχεδίων δράσης. ⊲ την Τριμερή Κοινή Γραμματεία για τη μικροβιακή ανθεκτικότητα (Tripartite Joint Secretariat on Antimicrobial Resistance), η οποία ιδρύθηκε το 2012 μεταξύ του Οργανισμού Τροφίμων και Γεωργίας των Ηνωμένων Εθνών (Food and Agriculture Organization of the United Nations), του Παγκόσμιου Οργανισμού για την Υγεία των Ζώων (World Organisation for Animal Health) και του ΠΟΫ. ⊲ τ ην Εβδομάδα Παγκόσμιας Ευαισθητοποίησης κατά των Μικροβίων (World Antimicrobial Awareness Week), η οποία διεξάγεται ετησίως μεταξύ 18 έως 24 Νοεμβρίου, με πρώτη χρονιά δράσης το 2015 (μέχρι το 2020 ονομαζόταν «Παγκόσμια Εβδομάδα Ευαισθητοποίησης για τα Αντιβιοτικά»). Ο σκοπός της συγκεκριμένης δράσης είναι να ευαισθητοποιήσει το κοινό σχετικά με τη μικροβιακή αντοχή παγκοσμίως και να ενθαρρύνει τις βέλτιστες πρακτικές του ευρύτερου κοινού, των εργαζομένων στον τομέα της υγείας και των πολιτικών για την επιβράδυνση της ανάπτυξης και της εξάπλωσης ανθεκτικών στα φάρμακα λοιμώξεων.

⊲ τ ο Παγκόσμιο Σύστημα Παρακολούθησης Μικροβιακής Αντοχής και Χρήσης των αντιμικροβιακών φαρμάκων (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System), το οποίο εγκαινιάστηκε από τον ΠΟΫ το 2015, με στόχο τη σταδιακή ενσωμάτωση δεδομένων από την παρακολούθηση της μικροβιακής ανθεκτικότητας στον άνθρωπο και την επιτήρηση της χρήσης αντιμικροβιακών φαρμάκων και της μικροβιακής αντοχής στην τροφική αλυσίδα και στο περιβάλλον. ⊲ τ ην Παγκόσμια Ερευνητική Ατζέντα για τη μικροβιακή αντοχή στην ανθρώπινη υγεία (‘Global Research Agenda for antimicrobial resistance in human health’), η οποία εστιάζει σε 40 ερευνητικά θέματα γύρω από την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπεία και φροντίδα κρίσιμων βακτηριακών και μυκητιασικών λοιμώξεων και την ανθεκτική στα φάρμακα φυματίωση. Ο στόχος του προγράμματος είναι να καθοδηγήσει τους υπεύθυνους χάραξης πολιτικής, τους ερευνητές, τους χρηματοδότες, τους εταίρους υλοποίησης, τη βιομηχανία και την κοινωνία των πολιτών στη δημιουργία νέων στοιχείων ώστε να ενημερωθούν οι πολιτικές και οι παρεμβάσεις για τη μικροβιακή αντοχή έως το 2030, ειδικά σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος.

Απαιτείται μεγαλύτερη καινοτομία και επενδύσεις στην επιχειρησιακή έρευνα και στην έρευνα και ανάπτυξη νέων αντιμικροβιακών φαρμάκων, εμβολίων και διαγνωστικών εργαλείων, ιδίως όσων στοχεύουν τα κρίσιμα αρνητικά κατά Gram βακτήρια όπως τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Enterobacteriaceae και το Acinetobacter baumanni Hellenic Medical Review | 59

ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ

Εικόνα 4. Σχηματική απεικόνιση της λίστας προτεραιότητας των ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων, εκτός του πολυανθεκτικού Mycobacterium tuberculosis, για την έρευνα και την ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών.

⊲ τ ην Παγκόσμια Συνεργασία Έρευνας και Ανάπτυξης για τα Αντιβιοτικά (Global Antibiotic Research and Development Partnership), η οποία είναι μία μη κερδοσκοπική παγκόσμια συνεργασία που αναπτύσσει θεραπείες για ανθεκτικές στα φάρμακα λοιμώξεις.

Κατηγοριοποίηση κατά ΠΟΫ των ανθεκτικών μικροβίων Ο ΠΟΫ έχει ταξινομήσει τα ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτήρια σε κατηγορίες προτεραιότητας. Αυτά που κατατάχθηκαν ως παθογόνα κρίσιμης προτεραιότητας για 60 | Hellenic Medical Review

την έρευνα και την ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών ήταν όλα αρνητικά κατά Gram βακτήρια (Εικόνα 3). Σε αυτά περιλαμβάνονται τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii και Pseudomonas aeruginosa και τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες και τρίτης γενιάς (εκτεταμένου φάσματος) κεφαλοσπορίνες βακτήρια της τάξης Enterobacterales. Ομοίως, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (Centers for Disease Control and Prevention) των ΗΠΑ θεωρούν τo ανθεκτικό στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii και τα ανθεκτικά στην καρβαπενέμη βακτήρια της τάξης Enterobacterales ως επείγουσες απειλές.

Νέες θεραπείες κατά των κρίσιμων ανθεκτικών αρνητικών κατά Gram βακτηρίων Τα πολυανθεκτικά αρνητικά κατά Gram βακτήρια αποτελούν κρίσιμη απειλή για την παγκόσμια υγειονομική περίθαλψη, επιδεινώνοντας τα θεραπευτικά αποτελέσματα και αυξάνοντας τη θνησιμότητα μεταξύ των μολυσμένων ασθενών. Η ανθεκτικότητα των επικίνδυνων πολυανθεκτικών βακτηρίων επιτυγχάνεται μέσω των βακτηριακών ενζύμων των καρβαπενεμασών και των β-λακταμασών εκτεταμένου φάσματος, τα οποία αποικοδομούν τις καρβαπενέμες και τις β-λακτάμες (κεφαλοσπορίνες), αντίστοιχα. Νέα αντιβιοτικά και φαρμακευτικοί συνδυασμοί έχουν αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση αυτών των πολυανθεκτικών αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, με τα ευρήματα κλινικών δοκιμών να υποστηρίζουν αρκετούς συνδυασμούς, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων: ⊲ κ εφταζιδίμη (ceftazidime) – αβιβακτάμη (avibactam), συνδυάζοντας την ευρέος φάσματος αντιβιοτική δράση της κεφαλοσπορίνης 3ης γενιάς κεφταζιδίμης με την ανασταλτική δράση της αβιβακτάμης κατά των β-λακταμασών τάξης Α και τάξης C και κάποιων β-λακταμασών τάξης D, ⊲ μ εροπενέμη (meropenem) – βαμπορβακτάμη (vaborbactam), συνδυάζοντας τη βακτηριοκτόνο δράση της μεροπενέμης με την ανασταλτική δράση της βαμπορβακτάμης κατά των β-λακταμασών τάξης A και τάξης C, ⊲ ιμιπενέμη (imipenem) – ρελεμπακτάμη (relebactam), συνδυάζοντας την αντιβιοτική δράση της ιμιπενέμης με την ανασταλτική δράση της ρελεμπακτάμης κατά των β-λακταμασών, ⊲ κ εφτολοζάνη (ceftolozane) – ταζομπακτάμη (tazobactam), συνδυάζοντας την αντιβιοτική δράση της κεφτολοζάνης με την ανασταλτική δράση της ταζομπακτάμης κατά των β-λακταμασών τάξης Α, και ⊲ κ εφιντεροκόλη (cefiderocol), η οποία είναι η πρώτη στο είδος της σιδηροφόρος

κεφαλοσπορίνη, με δομή που της προσδίδει ενισχυμένη σταθερότητα έναντι της υδρόλυσης από πολλές β-λακταμάσες. Μέχρι σήμερα, δυστυχώς δεν υπάρχει κανένας μεμονωμένος συνδυασμός αντιβιοτικού β-λακτάμης με αναστολέα β-λακταμασών με φάσμα που να καλύπτει όλα τα πολυανθεκτικά κατά Gram βακτήρια. Ενώ η κεφιντεροκόλη παρέχει ευρεία κάλυψη, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την πλήρη κατανόηση της αποτελεσματικότητάς της έναντι ορισμένων πολυανθεκτικών αρνητικών κατά Gram παθογόνων, όπως το Acinetobacter spp. και το δύσκολα θεραπεύσιμο Pseudomonas aeruginosa. Η διαθεσιμότητα νέων αντιβιοτικών και η χρήση νέων συνδυασμών, όπως των προαναφερόμενων παραπάνω, παρέχουν ελπίδα για την επιτυχή διαχείριση λοιμώξεων με διάφορα παθογόνα σε διαφορετικά σημεία μόλυνσης στο ανθρώπινο σώμα. Σε συνδυασμό με τις συνεχιζόμενες ερευνητικές προσπάθειες ανακάλυψης νέων, πιο δραστικών αντιβιοτικών, οι αποτελεσματικές και καλά διαχειριζόμενες πολιτικές χρήσης των υπάρχοντων αντιμικροβιακών παραγόντων είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ορθής χρήσης τους και, επομένως, για τη διασφάλιση της διατήρησης της ισχύς τους και της συμβολής τους στον περιορισμό ή στην επιβράδυνση της ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής.

Βιβλιογραφικές πηγές: • Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antimicrobial resistance. 2022. • World Health Organization (WHO). Antimicrobial resistance. 2021. • Kanj SS, et al. Clinical data from studies involving novel antibiotics to treat multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2022. • WHO. One Health. 2017. • OECD. FAO, OIE, WHO Tripartite Collaboration. • WHO. World Antimicrobial Awareness Week. 2023. • WHO. Global research agenda for antimicrobial resistance in human health. 2023. • European Medicines Agency (EMA). Φάρμακα: Zavicefta, Vaborem, Recarbrio, Zerbaxa, Fetcroja.

Οι αποτελεσματικές και καλά διαχειριζόμενες πολιτικές χρήσης των διαθέσιμων αντιμικροβιακών παραγόντων είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ορθής χρήσης τους, τη διασφάλιση της διατήρησης της ισχύς τους και της συμβολής τους στον περιορισμό ή στην επιβράδυνση της ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής Hellenic Medical Review | 61

ΚΑΜΠΑΝΙΑ

Καρκίνος του Πνεύμονα: «Προσοχή στο κενό» Εκστρατεία της ΕΛΕΚΑΠ κατά των ανισοτήτων στην πρόσβαση σε διάγνωση και θεραπεία Μια επίκαιρη παρέμβαση και εκστρατεία για τον καρκίνο του πνεύμονα εκπόνησε η Ελληνική Εταιρεία Καρκίνου Πνεύμονα – ΕΛΕKΑΠ. Η καμπάνια με τίτλο «Προσοχή στο κενό», στοχεύει στο να αναδείξει τις μεγάλες κοινωνικο-οικονομικές ανισότητες που χαρακτηρίζουν τον καρκίνο του πνεύμονα, από την ενημέρωση και την πρόληψη της νόσου, μέχρι τη θεραπεία και την τελική έκβαση των ασθενών με καρκίνο του Πνεύμονα. Στην Ελλάδα κάθε χρόνο καταγράφονται περίπου 8.500 νέες περιπτώσεις ΚΠ κάθε χρόνο, εκ των οποίων 6.500-7.000 χάνουν τελικά τη μάχη με τη νόσο. Όπως είναι γνωστό, ο κίνδυνος εμφάνισης Καρκίνου του Πνεύμονα είναι 50%-80% συχνότερος σε άτομα με χαμηλότερο εισόδημα και εκπαίδευση, καθώς και από κοινωνικά δυσκολότερες συνθήκες διαβίωσης. Το ποσοστό εξάρτησης από τη νικοτίνη σε άτομα με διαταραχές συμπεριφοράς και ψυχιατρικά νοσήματα είναι 2-3 φορές υψηλότερο από τον γενικό πληθυσμό. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο που είναι άστεγοι, έχασαν σε διπλάσιο ποσοστό τα ραντεβού τους, για θεραπεία και εξετάσεις. Στους λόγους για τους οποίους ο καρκίνος του πνεύμονα (ΚΠ) είναι ένα ταξικό νόσημα, με περισ-

62 | Hellenic Medical Review

σότερες ανισότητες στην ενημέρωση, την πρόληψη, την πρόσβαση σε υπηρεσίες υγείας και στη θεραπεία από όλους τους άλλους καρκίνους, αναφέρθηκε σε σχετική ενημερωτική εκδήλωση ο πρόεδρος της ΕΛΕΚΑΠ, καθηγητής ογκολογίας στην ιατρική Σχολή Αθηνών, Κωνσταντίνος Συρίγος. Αναφερόμενος σε στατιστικά στοιχεία που καταδεικνύουν τον ταξικό χαρακτήρα του καρκίνου σημείωσε ότι οι χαμηλότερες οικονομικές τάξεις έχουν 50-80% υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, με το κάπνισμα να εξηγεί μόνο το 40-70% του κινδύνου. «Δεν θα πρέπει να δεχόμαστε την τιμωρητική ιατρική» τόνισε αναφερόμενος στο στίγμα που βιώνουν οι καπνιστές όχι μόνο από τον περίγυρό τους αλλά μερικές φορές και από επαγγελματίες υγείας. Οι ασθενείς που δεν έχουν ασφαλιστική κάλυψη και πάσχουν από ΚΠ αντιμετωπίζουν περισσότερες δυσκολίες στην πρόσβαση σε υπηρεσίες υγείας. Αυτό μπορεί να συνεπάγεται ότι η διάγνωση και η θεραπεία τους γίνονται σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου, μειώνοντας τις πιθανότητες επιτυχούς αντιμετώπισης του Καρκίνου του πνεύμονα.

HealthDaily

Για καθημερινή έγκυρη ενημέρωση Αν ζητάτε: • έγκυρη καθημερινή ενημέρωση για όλα τα

θέματα που αφορούν τον κλάδο της υγείας • πλήρη κάλυψη καθημερινών θεμάτων • αποκλειστικές ειδήσεις • διεθνή επικαιρότητα για θέματα υγείας • επιχειρηματικά νέα • ενημέρωση για συνέδρια και ημερίδες • επιστημονικά θέματα • ειδικά αφιερώματα • συνεντεύξεις με κορυφαίους επιστήμονες, ερευνητές και στελέχη του κλάδου υγείας

Γίνετε σήμερα συνδρομητές μας, και το Health Daily θα βρίσκεται καθημερινά στις οθόνες σας!

ΑΡΧΙΣΥΝΤΑΚΤΡΙΑ: Νέλλη Καψή, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: nellykapsi@yahoo.com ΔΙΑΦΉΜΙΣΉ: Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: ckordouli@boussias.com ΣΥΝΔΡΟΜΈΣ: Αμαλία Ψιλούδη, T: 210 6617777 (εσωτ. 231), F: 210 6617 778, E: apsiloudi@boussias.com Θανάσης Μουτζίκος, T: 210 6617777 (εσωτ. 263), F: 210 6617 778, E: amoutzikos@boussias.com